在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)讓腫瘤細胞展示在它們表面上的保護它們自己免受免疫系統(tǒng)吞噬的一種信號也在動脈粥樣硬化---經(jīng)常導(dǎo)致心臟病和中風發(fā)作---產(chǎn)生過程中發(fā)揮著作用。

　　一種能夠阻斷這種所謂的“不要吃我”信號的生物藥物如今正在癌癥患者體內(nèi)進行臨床試驗。研究人員發(fā)現(xiàn)在幾種心血管疾病模式小鼠體內(nèi)，同樣的藥物也能夠阻止動脈粥樣硬化斑塊沉積。如果這種成功也在人體研究中重現(xiàn)的話，那么這種藥物可能能夠被用來治療作為世界頭號殺手的心血管疾病，而且是針對這種疾病的直接病因---動脈粥樣硬化斑塊---而不是高膽固醇或高血壓等風險因子來實現(xiàn)的。

　　論文通信作者NicholasLeeper說，“這似乎表明心臟病可能是我們的免疫系統(tǒng)不能夠清除體內(nèi)的動脈粥樣硬化斑塊所促進的。”

　　動脈粥樣硬化是脂肪物質(zhì)沿著動脈壁堆積所造成的。隨著時間的推移，這些脂肪物質(zhì)形成斑塊。如今，已知眾多死亡的和即將死亡的細胞堆積在動脈粥樣硬化斑塊中，所產(chǎn)生的炎癥使得這種斑塊脆弱和容易碎裂，而一旦破裂，就會導(dǎo)致心臟病和中風發(fā)作。

　　免疫細胞不作為

　　每天，即便是健康的人體也要周轉(zhuǎn)1000億多個細胞。被稱作巨噬細胞的免疫細胞開展的任務(wù)之一就是達到現(xiàn)場，吞噬掉這些死亡和即將死亡的細胞，不然，它們可能開始釋放能夠促進炎癥產(chǎn)生的物質(zhì)。

　　人體內(nèi)的很多細胞在它們的表面上攜帶一種“不要吃我”信號：蛋白CD47。這種蛋白告訴免疫系統(tǒng)該細胞是活的，仍然精力充沛，仍然是人健康組織的一部分。

　　正常情形下，當細胞接近死亡時，它的表面蛋白CD47開始消失，從而讓它暴露在負責垃圾清除的巨噬細胞的作用下。但是，動脈粥樣硬化斑塊充滿著死亡的和即將死亡的細胞，這些細胞應(yīng)當被巨噬細胞清理掉，但是實際上卻沒有。事實上，堆積在這些斑塊中的很多細胞是死亡的巨噬細胞和其他的應(yīng)當在很早之前就應(yīng)被清除的血管細胞。

　　論文第一作者YokoKojima博士說，“有如此多的死亡細胞存在于動脈粥樣硬化斑塊中的事實值得我們深思，盡管這些患病的細胞應(yīng)當被巨噬細胞快速地清理掉。”

　　在這項新的研究中，Leeper、Kojima和他們的同事們對在斯坦福大學(xué)和瑞典卡羅林斯卡學(xué)院收集的上百種人冠狀動脈和頸動脈組織樣品進行基因分析。他們發(fā)現(xiàn)相比于正常的血管組織，CD47在動脈粥樣硬化組織中極其大量地存在，而且與產(chǎn)生不良臨床結(jié)果（如中風）的風險相關(guān)聯(lián)。

　　如今，人們對CD47的了解大多歸于斯坦福大學(xué)干細胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究所主任病理學(xué)教授IrvingWeissman博士所作的開創(chuàng)性研究。在21世紀90年代后期和21世紀初，Weissman和他的同事首次鑒定出CD47在腫瘤細胞表面上過量表達，這有助它們逃避巨噬細胞的識別和摧毀。Weissman團隊進一步證實利用結(jié)合和遮蓋腫瘤表面上的CD47的單克隆抗體阻斷這種蛋白能夠恢復(fù)巨噬細胞吞噬這些腫瘤細胞的能力。如今，利用CD47阻斷抗體在實體瘤患者體內(nèi)開展I期安全性臨床試驗正在進行中。

　　由于關(guān)注Leeper實驗室的發(fā)現(xiàn)，Weissman提供了抗CD47抗體，這樣Leeper團隊才能夠測試它們抵抗動脈粥樣硬化的療效。

　　在實驗室培養(yǎng)皿中，在模擬動脈粥樣硬化的環(huán)境下，抗CD47抗體誘導(dǎo)患病的、死亡的和即將死亡的平滑肌細胞和巨噬細胞清除。在幾種不同的動脈粥樣硬化模式小鼠中，利用抗CD47抗體阻斷CD47顯著地阻止動脈斑塊堆積，使得它更不容易發(fā)生碎裂。很多小鼠甚至經(jīng)歷它們的動脈斑塊縮小---一種在心血管疾病模式小鼠體內(nèi)罕見觀察到的現(xiàn)象。

　　通過研究來自其他基因研究的數(shù)據(jù)，研究人員了解到動脈粥樣硬化斑塊中過多的CD47與這些斑塊中已知的水平上升的促炎分子TNF-α強烈相關(guān)聯(lián)。進一步的實驗證實TNF-α活性阻止即將死亡的細胞中CD47水平逐漸下降。因此，這些細胞不容易遭受巨噬細胞吞噬，特別是在促進動脈粥樣硬化的環(huán)境中。

　　一種惡性循環(huán)？

　　Leeper說，“問題可能在于一種死循環(huán)：TNF-α促進的CD47過表達阻止巨噬細胞清除在動脈粥樣硬化病灶中即將死亡的細胞。這些細胞釋放促進附近的細胞產(chǎn)生更多的TNF-α的物質(zhì)。”

　　Leeper和Weissman說，他們希望在患者的臨床試驗中找出CD47阻斷抗體是否將有效地阻斷這種惡性循環(huán)。

　　Weissman說，“這為這些抗體在非癌變的病理狀態(tài)---細胞增殖是患病細胞的主要性質(zhì)---下使用打開大門。”

　　Leeper說，在小鼠實驗中，抗CD47抗體的一種副作用是短暫的貧血。他說，“年輕的紅細胞表面上具有高水平的CD47，這就告訴巨噬細胞別管它們。衰老的紅細胞丟失這種保護，允許巨噬細胞將它們從細胞群體中清除。”抗CD47抗體讓這些衰老的細胞更容易遭受巨噬細胞攻擊。但是在這些小鼠中，貧血似乎相當快地好轉(zhuǎn)，這是因為它們通過產(chǎn)生大量新鮮的表面上具有高水平CD47的紅細胞來加以適應(yīng)。

　　Leeper和Weissman已針對這項研究申請了一篇專利，該專利描述了通過抑制CD47阻止動脈粥樣硬化。