2010年，當(dāng)JustynThomas選擇在牛津大學(xué)GrantChurchill教授的藥理實(shí)驗(yàn)室度接受短期培訓(xùn)時(shí)，Churchill團(tuán)隊(duì)正在尋找治療雙向情感障礙的新藥物。雖然當(dāng)時(shí)鋰治療（lithium）是治療這種精神疾病的常用藥物，但是該化合物易引發(fā)嚴(yán)重的副作用。所以，Churchill安排JustynThomas從NIH記錄在案的450種化合物中篩選出有治療價(jià)值的替代藥物。值得注意的是，這450種化合物已經(jīng)在臨床上通過(guò)了安全測(cè)試，但是卻因?yàn)榉N種原因未能上市。

　　Thomas將每種化合物分別取少量滴入培養(yǎng)有經(jīng)基因工程改造過(guò)的細(xì)菌培養(yǎng)皿中，這些工程菌會(huì)產(chǎn)生一種人類特有的酶，而鋰會(huì)抑制這一過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依布硒（ebselen）化合物同樣也會(huì)阻止該酶的分泌，這意味著該化合物可能具備類似于鋰的治療效果。隨后，研究團(tuán)隊(duì)以老鼠為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，確實(shí)證實(shí)依布硒能夠穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮功效。而且，該化合物無(wú)明顯副作用。

　　如今，牛津大學(xué)已經(jīng)與一家制藥企業(yè)合作，深入開展依布硒治療雙向情感障礙的臨床試驗(yàn)，且項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期。

　　Churchill很清楚，依布硒的臨床試驗(yàn)很有可能會(huì)失敗，或者他們還需要更大規(guī)模、更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其是否比鋰更有治療效果。但是，他已經(jīng)很欣慰團(tuán)隊(duì)目前取得的成果。他表示，作為一個(gè)不依賴于企業(yè)資助的科研團(tuán)隊(duì)，他們已經(jīng)掌握了利用有限的預(yù)算篩選候選化合物并對(duì)開展相應(yīng)臨床試驗(yàn)的能力。

　　“藥物重定位”：源于經(jīng)濟(jì)效益的利弊分析

　　回顧上述類似的“藥物重定位”的故事，還有很多：西地那非（sildenafil）曾是治療心絞痛的藥物，于1989年上市，現(xiàn)在卻因“偉哥”而一舉成名；齊多夫定（azidothymidine）原先被設(shè)定為化療藥物，可惜臨床試驗(yàn)一直失敗，最終卻成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的抗艾滋藥物。

　　“藥物重定位”模式也逐漸成為很多科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)看重的策略之一。在一定程度上，這是技術(shù)進(jìn)步的結(jié)果，主要得益于大數(shù)據(jù)分析（揭示不同疾病間類似的分子機(jī)理）、計(jì)算機(jī)模型（針對(duì)類似的致病機(jī)理預(yù)測(cè)可能的藥物）、大規(guī)模篩選系統(tǒng)（在不同細(xì)胞系中快速測(cè)試化合物功能）的出現(xiàn)和發(fā)展。

　　但是，對(duì)于制藥行業(yè)而言，真正的動(dòng)力是經(jīng)濟(jì)因素。推動(dòng)一個(gè)新藥物上市通常需要13-15年，其成本平均需要20-30億美元，且處于上升趨勢(shì)。FasterCures高級(jí)研究員、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心（NCATS）顧問(wèn)BernardMunos表示，理論上能夠擁有新用途的藥物比例應(yīng)該在75%左右。一旦它們擁有不同的醫(yī)療用途，這將是一個(gè)巨大的未開發(fā)資源。“藥物重定位”可以跳過(guò)臨床Ⅰ期，相比于新藥物這大大縮減了研究成本和投入時(shí)間。有數(shù)據(jù)顯示，重新定位舊藥的成本約為3億美元，所需時(shí)間約6.5年。

　　在美國(guó)，新藥研發(fā)和上市通常需要9年左右的時(shí)間。專業(yè)人士將其稱為“反向摩爾定律”（Eroom’slaw），預(yù)示著新藥研發(fā)效益的下降趨勢(shì)。

　　但是，事實(shí)卻不如這般樂(lè)觀。重新定位藥物仍然需要臨床Ⅱ、Ⅲ試驗(yàn)驗(yàn)證其新用途，而這兩個(gè)過(guò)程的失敗率達(dá)到68%和40%。此外，許多藥物還面臨著經(jīng)濟(jì)壁壘。輝瑞研發(fā)部前主管、現(xiàn)認(rèn)PureTech公司高級(jí)合伙人JohnLaMattina這樣描述：“藥物重定位可行嗎？這是肯定的。那么，它可以作為一個(gè)盈利的商業(yè)模式嗎？答案是遲疑的。”

　　盡管如此，現(xiàn)在每月約有30篇圍繞藥物重定位的學(xué)術(shù)文章發(fā)表于各大期刊，相比于2011年文獻(xiàn)數(shù)量上漲了5倍。去年，該領(lǐng)域還專門推出了《DrugRepurposing,RescueandRepositioning》期刊。每年會(huì)有3或4家專注于藥物重定位的初創(chuàng)公司成立。有評(píng)估機(jī)構(gòu)透露，進(jìn)入審批的重定位藥物數(shù)量正在逐年上升，約占每年審批藥物的30%。

　　藥物重定位的目標(biāo)之一：仿制藥

　　藥物重定位的最簡(jiǎn)單目標(biāo)是仿制藥。它們上市時(shí)間長(zhǎng)、相關(guān)臨床數(shù)據(jù)透明，同時(shí)因?yàn)閷＠^(guò)期的原因，臨床試驗(yàn)相對(duì)容易，且成本低。而且，如果它們涉及到新配方或者擁有新的用途，它們依然能夠申請(qǐng)專利或者可以由FDA授予3年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。所以，仿制藥的重新定位吸引著不少制藥企業(yè)。

　　Biovista公司創(chuàng)立之初一直致力于篩查所有已獲批化合物的公開信息，包括論文、專利、FDA數(shù)據(jù)等等。隨后，它創(chuàng)建了一個(gè)“社交網(wǎng)絡(luò)”，能夠映射化合物、信號(hào)通路、基因之間的聯(lián)系。他們認(rèn)為，藥物與疾病之間的聯(lián)系越多，它能夠成為重定位候選藥物的概率就越大。

　　最終，Biovista找到了吡吲哚（pirlindole），一種已在俄羅斯上市的常用抗抑郁藥。他們推測(cè)，吡吲哚有望能夠用于治療多發(fā)性硬化癥。以老鼠為模型的試驗(yàn)中，該藥物能夠明顯減緩相應(yīng)癥狀。目前，Biovista已經(jīng)獲得了關(guān)于它的新專利。此外，Biovista在癲癇、癌癥等疾病上同樣篩得候選藥物。

　　除了大數(shù)據(jù)，醫(yī)院診所里的醫(yī)生也是獲得靈感的關(guān)鍵人物。一家藥物重定位初創(chuàng)公司創(chuàng)始人MosheRogosnitzky表示，每個(gè)上市多年的藥物都有著說(shuō)明書中不曾標(biāo)注的新用途，且2/3都是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的。但是，這些可貴的經(jīng)驗(yàn)卻沒(méi)有得到推廣，因?yàn)獒t(yī)生很難發(fā)表研究成果。

　　所以他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與包括以色列在內(nèi)的12個(gè)國(guó)家的醫(yī)生合作，試圖建立一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，幫助醫(yī)生獲得專利保護(hù)和研究經(jīng)費(fèi)。明年7月，Rogosnitzky團(tuán)隊(duì)將針對(duì)一款治療心絞痛藥物——dipyridamole開展用于治療干眼病的Ⅱ臨床試驗(yàn)。

　　藥物重定位的目標(biāo)之二：上市失敗的藥物

　　藥物重定位的另一個(gè)熱門目標(biāo)是在開發(fā)路途上因多種原因折戟的藥物。大多數(shù)藥物能夠通過(guò)臨床Ⅰ期，但是Ⅱ期的結(jié)果卻不理想，因?yàn)閯?dòng)物模型和患者存在差別。這些曾帶著美好愿景的藥物往往因?yàn)槭《鴫m封箱底。

　　生物化學(xué)家HermannMucke于2000年創(chuàng)立了Vienna-basedfirmHM制藥咨詢公司，專注于搜索這些未曾上市的藥物。Mucke表示，有時(shí)候公司會(huì)對(duì)外宣告他們放棄了某一化合物，但是大多數(shù)時(shí)候公司不會(huì)這么高調(diào)。所以，他成立公司收集相關(guān)藥物信息，包括那些被臨床試驗(yàn)、審批機(jī)制中宣判失敗的化合物。當(dāng)他們覺(jué)得某一藥物依然有重新定位的潛力，他們會(huì)嘗試與藥物開發(fā)商聯(lián)系并達(dá)成授權(quán)繼續(xù)研究的協(xié)議。

　　同時(shí)，Mucke還構(gòu)建一個(gè)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，專門錄入已經(jīng)獲批卻未生產(chǎn)上市或者在開發(fā)過(guò)程中被放棄的藥物信息。目前，數(shù)據(jù)庫(kù)還未公開。但是一旦找到投資者，Mucke相信它將成為一個(gè)公共資源。

　　也正是考慮到公共資源的缺乏，英國(guó)醫(yī)藥研究理事會(huì)（MRC）、NCATS已經(jīng)和大型制藥公司達(dá)成協(xié)議，以說(shuō)服他們選擇一些已經(jīng)放棄的產(chǎn)品向?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)公開足夠的信息，以便確定該藥物是否具有重定位的價(jià)值。

　　舊藥新把戲：沖擊傳統(tǒng)醫(yī)藥商業(yè)模式？

　　Munos表示，從長(zhǎng)遠(yuǎn)是來(lái)看，藥物重定位可能會(huì)擾亂大型制藥公司的商業(yè)模式。這類似于數(shù)字音樂(lè)顛覆唱片公司，藥物重定位將增加初創(chuàng)公司與傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)力。

　　然而，這并不簡(jiǎn)單，因?yàn)椴皇撬械闹囟ㄎ豁?xiàng)目都能投入實(shí)施并取得預(yù)期結(jié)果。人們常常會(huì)重視藥物治療致命性疾病的價(jià)值，從而忽視它作為慢性治療藥物的意義。

　　美國(guó)新墨西哥大學(xué)的生物信息學(xué)家TudorOprea表示，藥物重定位節(jié)約成本和時(shí)間的前提建立在它能夠以相同的劑量和用藥方式治療其他疾病，所以一旦需要增加劑量才能發(fā)揮第二用途，它依舊需要先通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，那么該藥物重定位耗費(fèi)的時(shí)間和金錢將等同于開發(fā)新藥物。

　　現(xiàn)在，很多醫(yī)藥企業(yè)過(guò)于細(xì)化以至于不能完全發(fā)揮藥物的價(jià)值。它們可能在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域廣泛布局，但是卻不涉及腫瘤市場(chǎng)。所以藥物重定位可能不對(duì)它們的胃口。這也是企業(yè)間開展合作的原因之一，需要強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合從不同的角度審視產(chǎn)品研發(fā)。

　　最后，加州大學(xué)舊金山分校的生物信息學(xué)家AtulButte強(qiáng)調(diào)，“藥物重定位”是一種補(bǔ)充而不是替代。