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EGFR抗體介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞免疫性凋亡

2016-06-15 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:大部分抗癌藥物都可以不通過免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,但一些特定的藥物能夠通過將癌細(xì)胞暴露在免疫系統(tǒng)面前從而使得免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行殺傷。最近,來自意大利歐洲癌癥研究所的MariaRescigno課題組發(fā)現(xiàn)Cetuximab與另外一種叫做FOLFIRI的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合使用能夠引發(fā)免疫原性腫瘤細(xì)胞凋亡(ICD)。

  過去二十年來,針對惡性結(jié)腸癌(mCRC)患者的治療有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展?;颊叩拇婊顣r間從12個月延長到30個月。這要?dú)w功于化療與靶向療法,其中包括cetuximab這一單抗藥物。Cetuximab是一類嵌合單克隆抗體,它能夠特異性識別EGFR并有效治療mCRC。Cetuximab能夠阻斷EGFR與其配體的識別,進(jìn)而影響RAS的信號通路以及ERK的激活。Panitumumab也是一類EGFR的中和抗體,它與Cetuximab具有相似的功能,然而,該抗體并不能引起T細(xì)胞毒性反應(yīng)。因此,這類型抗體治療癌癥的主要機(jī)制是通過抑制EGFR信號通路。另外,由于攜帶KRAS突變的癌癥患者接受Cetuximab治療后也產(chǎn)生一定的療效,說明該抗體可能還通過別的機(jī)制介導(dǎo)抗癌效應(yīng)。

  大部分抗癌藥物都可以不通過免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,但一些特定的藥物能夠通過將癌細(xì)胞暴露在免疫系統(tǒng)面前從而使得免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行殺傷。最近,來自意大利歐洲癌癥研究所的MariaRescigno課題組發(fā)現(xiàn)Cetuximab與另外一種叫做FOLFIRI的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合使用能夠引發(fā)免疫原性腫瘤細(xì)胞凋亡(ICD)。

  首先,作者利用一種叫做DiFi的結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行研究,該細(xì)胞系對Cetuximab十分敏感,這一株細(xì)胞系的KRAS、NRAS、BRAF以及PIK3CA蛋白都屬于沒有突變,因此能夠正常感受抗EGFR治療。作者對這一細(xì)胞系進(jìn)行Cetuximab、FOLFIRI或者聯(lián)合治療。通過檢測calreticulin(CRT)的上膜現(xiàn)象(細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象之一),作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)過Cetuximab或者Cetuximab+FOLFIRI聯(lián)合治療后的細(xì)胞發(fā)生了顯著的凋亡效應(yīng)。

  CRT的上膜對于腫瘤細(xì)胞來講相當(dāng)于釋放了一個“eatme”信號,巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞在收到這一信號的時候會對快死的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行吞噬作用。作者通過將藥物處理后的DiFi與DC進(jìn)行共同孵育,熒光成像結(jié)果顯示:經(jīng)過上述兩種處理的腫瘤細(xì)胞與DC的相互作用效應(yīng)明顯增強(qiáng),另外,共同孵育后的DC吞噬能力得到了上升。另一方面,作者排除了這一效應(yīng)是由抗體的Fc片段與其受體作用產(chǎn)生相關(guān)信號的可能。

  為了研究該處理的生理功能,作者構(gòu)建了表達(dá)人源化EGFR的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系,并將其接種入小鼠體內(nèi),之后,作者給予接種后小鼠Cetuximab或聯(lián)合處理。結(jié)果顯示,經(jīng)過Cetuximab治療的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長受到了明顯的抑制。為了研究該效應(yīng)是否依賴CD8T細(xì)胞的激活,作者將上述經(jīng)過接種以及藥物治療后存活下來的小鼠中的CD8T細(xì)胞取出,并且將其打入另外未經(jīng)過任何處理的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示,這部分小鼠在接種了癌細(xì)胞之后受到了有效的保護(hù),而且癌細(xì)胞也出現(xiàn)了凋亡的現(xiàn)象。

  為了檢驗(yàn)該療法的廣譜性,作者對11種人源化結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示,癌細(xì)胞系對上述療法的敏感程度受到其內(nèi)部KRAS的突變程度的影響。而攜帶BRAF突變的癌細(xì)胞系則不會受到該療法的任何影響。

  綜上,作者證明Cetuximab與FOLFIRI聯(lián)合治療是一種有效的抗癌免疫療法。

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