中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌團隊的一項最新研究首次發(fā)現(xiàn)LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡，可調控非小細胞肺癌的可塑性及藥物響應，為認識人類肺癌的發(fā)病機理提供了新視角和思路，并對肺癌的診斷和治療具有重要的臨床指導意義。5月1日，相關研究成果在線發(fā)表于國際腫瘤學術期刊《腫瘤細胞》。文章還被選為封面文章。

　　據介紹，肺癌大致可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型，又可細分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌等亞型。研究表明，不同的非小細胞肺癌亞型，如腺癌和鱗癌，具有不同的組織學特征和藥物響應效果。而LKB1是調控非小細胞肺癌發(fā)病的“明星基因”之一；臨床上，20%以上的非小細胞肺癌患者攜帶LKB1的失活型突變，對這類患者目前尚無有效的治療策略。

　　季紅斌團隊利用基因工程小鼠模擬人類肺癌發(fā)病過程并結合臨床樣本分析，長期致力于研究LKB1在肺癌發(fā)病過程中的功能和機制。研究人員結合多種實驗手段發(fā)現(xiàn)Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇（ROS）的水平明顯高于肺鱗癌，且降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其轉分化為肺鱗癌。他們進一步發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中ROS的異常積累源于戊糖磷酸途徑（PPP）下調和脂肪酸氧化（FAO）通路失活引起的氧化還原態(tài)失衡。

　　他們利用Kras/Lkb1模型進一步發(fā)現(xiàn)，缺失LKB1的肺腺癌和肺鱗癌對ROS誘導劑Piperlongumine和代謝藥物Phenformin具有不同的敏感性；雖然這兩種藥物對肺腺癌有一定的療效，卻會促使一部分肺腺癌轉分化為鱗癌并導致腫瘤耐藥性的產生。

　　研究者詮釋了LKB1在非小細胞肺癌惡性進展過程中的階段性“雙刃劍”功能，即早期作為抑癌基因，晚期作為氧化還原/代謝穩(wěn)態(tài)的調控因子；LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡會使肺腺癌異常積累ROS并促使其轉分化為鱗癌，從而應對代謝應激。更重要的是，這種轉分化影響腫瘤細胞對靶向代謝藥物的響應和療效，這暗示臨床上LKB1突變的肺腺癌有可能通過轉分化為肺鱗癌來逃脫某些靶向腫瘤代謝的藥物治療。