制藥行業(yè)最核心的競爭力來源于新藥創(chuàng)制水平，根據(jù)FDA的公開數(shù)據(jù)，2010～2015年美國批準(zhǔn)了209個(gè)新藥品種(包括新分子實(shí)體藥物NMEs和新生物制品BLAs)，其中絕大部分品種來源于本國制藥企業(yè)。

　　與美國不同，長期以來中國制藥行業(yè)的重心在仿制藥上。中國一度被稱為仿制藥大國，仿制藥市場占據(jù)了國內(nèi)醫(yī)藥市場的絕大部分份額。

　　不過近幾年，中國自上而下從政府、社會、科研機(jī)構(gòu)到企業(yè)，都對新藥研發(fā)越來越關(guān)注和重視，一系列對新藥利好的政策陸續(xù)出臺。其中，2008年國家出臺的新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)影響尤為深遠(yuǎn)，該專項(xiàng)是建國以來國家對新藥創(chuàng)制的最大力度支持，其中中央財(cái)政預(yù)計(jì)投入260億元，“十一五”的3年和“十二五”的前4年累計(jì)中央財(cái)政投入達(dá)130.5億元。

　　在新藥創(chuàng)制政策等的大力扶持下，中國自主新藥創(chuàng)新取得了巨大突破。近年來，中國創(chuàng)新藥獲批數(shù)量逐步提升，“十二五”5年累計(jì)獲批的原創(chuàng)新藥達(dá)19個(gè)。

　　隨著政策的實(shí)施，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)能力也在提升。根據(jù)公開新聞報(bào)道，“十一五”期間國內(nèi)共有16個(gè)品種獲得新藥證書，“十二五”期間共有85個(gè)品種獲得新藥證書。

　　不久前召開的“重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)召開總體組工作會議”提出，“十三五”重大專項(xiàng)的預(yù)期目標(biāo)及考核指標(biāo)是——研制30個(gè)新藥，8～10個(gè)為原創(chuàng)性新藥。從考核目標(biāo)中可以看出，“十三五”將更為關(guān)注創(chuàng)新藥的價(jià)值。

　　七年成績單

　　23個(gè)自主研發(fā)一類新藥獲批取得新藥證書，其中19個(gè)品種已有生產(chǎn)批件，不少品種創(chuàng)新程度達(dá)到國際水平

　　回顧2008年至今，據(jù)筆者的統(tǒng)計(jì)，目前正式立項(xiàng)的新藥創(chuàng)制專項(xiàng)項(xiàng)目數(shù)量已達(dá)1525項(xiàng)，覆蓋了新藥包括臨床前、臨床研究、Ⅳ期研究、產(chǎn)業(yè)化研究等多個(gè)階段。此外，最新的2016年國家“重大新藥創(chuàng)制”科技專項(xiàng)課題復(fù)審答辯已經(jīng)收官，共有122個(gè)課題參與了復(fù)審答辯，這其中又將培育出多個(gè)有市場前景的創(chuàng)新藥。

　　項(xiàng)目開展以來，受國家重大新藥創(chuàng)制政策支持，已有23個(gè)自主研發(fā)一類新藥獲批取得了新藥證書，其中19個(gè)品種已經(jīng)取得生產(chǎn)批件，具備了生產(chǎn)資格。

　　在已上市的19個(gè)原創(chuàng)一類新藥中，不少品種的創(chuàng)新程度達(dá)到了國際水平，市場獲益也頗為豐厚。

　　譽(yù)為堪比“兩彈一星”的貝達(dá)的?？颂婺?凱美納)是中國第一個(gè)具有完全知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗腫瘤用藥，于2011年獲批上市。凱美納主要定位于非小細(xì)胞肺癌，與主要競品易瑞沙相比，其日治療費(fèi)用更低，且臨床研究顯示凱美納安全性更佳，相關(guān)報(bào)道稱2015年凱美納銷售額有望達(dá)到7億元。

　　恒瑞的阿帕替尼是全球第一個(gè)獲批的針對晚期胃癌的小分子靶向藥物，已于2014年底前獲批，該藥針對VEGFR2。

　　百泰生物的尼妥珠單抗(泰欣生)是全球第一個(gè)人源化EGFR單抗藥物，可用于多種消化領(lǐng)域惡性腫瘤。與同類競品西妥昔單抗相比，泰欣生人源化程度更高，免疫原性等不良反應(yīng)更少。

　　西達(dá)本胺是深圳微芯生物自主研發(fā)的獲全球?qū)＠跈?quán)的HDAC類藥物，也是全球首個(gè)獲批的該類口服藥物，主要針對外周T細(xì)胞淋巴瘤。該品也是第一個(gè)僅完成Ⅱ期臨床就獲批的原創(chuàng)新藥。

　　除了以上4個(gè)腫瘤藥，具有不錯(cuò)的市場前景或創(chuàng)新性的還包括：COX-2抑制劑艾瑞昔布，治療年齡相關(guān)性黃斑病變的康柏西普，首個(gè)國內(nèi)自主研發(fā)上市的ARB藥物阿利沙坦酯，全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，以及全球首個(gè)針對手足口病的腸道病毒71型滅活疫苗。

　　強(qiáng)大的后續(xù)儲備資源

　　266個(gè)品種正在開展臨床研究，50個(gè)品種申報(bào)生產(chǎn)；政策面審評積壓問題將大大緩解

　　“十二五”的新藥創(chuàng)制政策已經(jīng)為中國的新藥研發(fā)儲備了巨大的資源。目前，已經(jīng)納入新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的品種有266個(gè)正在開展臨床研究，50個(gè)品種申報(bào)生產(chǎn)，此外還有數(shù)百個(gè)品種在申報(bào)臨床批件或進(jìn)行臨床前研究工作。“十三五”的新藥創(chuàng)制政策計(jì)劃每年依然優(yōu)選一批新藥創(chuàng)制品種，進(jìn)一步擴(kuò)大新藥創(chuàng)制政策支持范圍，目標(biāo)是研制30個(gè)新藥，8～10個(gè)為原創(chuàng)性新藥。

　　審評積壓、審批時(shí)間過長是目前制約新藥創(chuàng)新的重要問題之一，“十三五”期間這些問題有望逐步得到解決。

　　針對藥品注冊積壓，2015年下半年起，CFDA連續(xù)下重拳：7月22日，發(fā)文要求自查臨床數(shù)據(jù)，直指目前較為嚴(yán)重的搶仿和3.1類藥物臨床數(shù)據(jù)造假；7月31日，發(fā)布“關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告”進(jìn)一步要求臨床數(shù)據(jù)真實(shí)；8月28日和9月9日，連續(xù)發(fā)公告敦促盡快提交自查報(bào)告。

　　當(dāng)大家還心存僥幸時(shí)，CFDA短時(shí)間內(nèi)發(fā)布了多份通告，一些大型制藥企業(yè)、一線CRO公司和頂級醫(yī)院GCP機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目都被退審。事前不少業(yè)內(nèi)人士還自信地認(rèn)為核查風(fēng)暴目標(biāo)應(yīng)該是一些中小規(guī)?；蛘哂需Υ玫钠髽I(yè)公司，目的是殺雞儆猴，但從目前的結(jié)果來看則是不僅殺雞同樣殺猴。

　　除了核查，新的化藥注冊申報(bào)分類改革意見稿也開始面向社會征求意見，該征求意見直面目前化藥“新藥非新藥”的問題。大量的“偽新藥”占據(jù)了審評資源，未來中國的新藥注冊將與國際接軌，中國批準(zhǔn)的新藥也必須是國際新藥，而不是僅僅針對中國。

　　既然大量的藥品將成為仿制藥，那么對仿制藥的要求必將更為嚴(yán)格。前期被認(rèn)為“雷聲大雨點(diǎn)小”的一致性評價(jià)也將逐步落地，10月30日、11月6日和11月18日出臺的人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等3項(xiàng)措施政策都對一致性評價(jià)提出了更高的要求。

　　從2015年年初開始，CFDA的政策越來越密集，也越來越嚴(yán)格。政策趨緊在短期內(nèi)無疑會給多數(shù)制藥企業(yè)帶來較大困難，但這也會把那些大量擠占審評資源的低水平搶仿藥或仿制藥剔除出去，審評積壓的問題將大大緩解，對于創(chuàng)新藥來說無疑是利好。

　　“十三五”看點(diǎn)

　　107個(gè)至少進(jìn)入申報(bào)臨床階段的品種，14個(gè)已在申報(bào)生產(chǎn)的品種;研究靶點(diǎn)范圍、“偽創(chuàng)新藥”、替尼扎堆、創(chuàng)新中成藥評審制度

　　關(guān)于“十三五”新藥創(chuàng)制方向，有一個(gè)問題值得關(guān)注：“十三五”進(jìn)一步聚焦了新藥創(chuàng)制方向。早期新藥創(chuàng)制政策主要提出解決重大疾病如惡性腫瘤，后期將抗腫瘤進(jìn)一步聚焦為靶向抗癌藥物，最新的指南更圈出了研究靶點(diǎn)(如PI3K/AKT/mTOR、AKT、cMet、PD-1等)。明確范圍無疑將使國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)目標(biāo)更準(zhǔn)確、減少盲目投資風(fēng)險(xiǎn)，但從另一方面看，暫且不說這些靶點(diǎn)是否合適，由于新藥創(chuàng)制的核心是創(chuàng)新，這樣的限制無疑會束縛一部分科學(xué)家的手腳。因此筆者認(rèn)為，是否應(yīng)當(dāng)在藥物研究早期就將創(chuàng)新進(jìn)行限制，還有待商榷。

　　新藥創(chuàng)制政策實(shí)施以來，已有23個(gè)自主研發(fā)創(chuàng)新藥獲批，那么“十三五”哪些是有希望的品種呢？參考目前已獲批創(chuàng)新藥，從申報(bào)到獲批的平均時(shí)間為6～8年，也就是說，未來五年能獲批的藥物至少是目前已開始申報(bào)臨床者。

 　　排除非自主研發(fā)品種，目前已至少進(jìn)入申報(bào)臨床階段的重大新藥創(chuàng)制一類新藥包括107個(gè)品種，其中有14個(gè)品種已經(jīng)在申報(bào)生產(chǎn)，最有望于“十三五”期間獲得新藥證書。

　　從數(shù)量上看，在新藥創(chuàng)制等政策的激勵(lì)下，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)水平提升迅速，在研藥物儲備也非常豐富。不過，有3點(diǎn)筆者依然覺有需要指出：

　　第一，替尼扎堆非常嚴(yán)重，其中約一半的化藥創(chuàng)新藥屬于替尼類，產(chǎn)品良莠不齊，大部分扎堆到熱點(diǎn)領(lǐng)域，創(chuàng)新靶點(diǎn)品種數(shù)量少。

　　第二，一些創(chuàng)新藥聚焦的是已經(jīng)落后或淘汰的研究方向或技術(shù)，這些品種即便創(chuàng)新性強(qiáng)，但市場未必接受。

　　第三，新藥創(chuàng)制的核心目標(biāo)應(yīng)該是自主創(chuàng)新，提升中國的新藥創(chuàng)新力，但其中仍有一些“偽創(chuàng)新藥”，雖然產(chǎn)品來源于國外、引進(jìn)國外先進(jìn)技術(shù)產(chǎn)品無可厚非，但一些品種其實(shí)是國外已經(jīng)開發(fā)多年并未成功的品種，這些品種未必能在中國獲得成功。

　　此外，107個(gè)品種中，包括76個(gè)化藥，顯示化藥依然是最有可能取得新藥研究的突破；30個(gè)是生物藥品種，主要集中在腫瘤藥和疫苗；中藥品種僅有1個(gè)。屠呦呦教授的獲獎(jiǎng)對中藥創(chuàng)新無疑有巨大鼓舞，但目前西藥化藥的評審思路對于中藥而言依然困難重重，中國的創(chuàng)新中成藥期待有符合其特點(diǎn)的審評制度。

　　參考藥物研發(fā)方向和已公開相關(guān)信息，尤其是大量專業(yè)人士在醫(yī)藥學(xué)論壇的前沿分析，筆者又從107個(gè)品種中篩選出24個(gè)品種，認(rèn)為這些品種若能獲批，將有望獲得不錯(cuò)的市場機(jī)會。而由于信息的不足和筆者的專業(yè)性所限，這一分析未必準(zhǔn)確。為了更直觀地展示產(chǎn)品的市場前景，筆者再次啟用“模板”進(jìn)行評估，選擇了一些明星品種作為在研品種的參考“模板”。

　　“模板”僅具參考性，在研品種的未來市場表現(xiàn)與諸多因素相關(guān)，并非模板品種銷量更大者的市場容量就更大。筆者更青睞于那些有模板作參考、有望成為me-better的品種，這些品種相對較為成熟，成功的可能性更大。對于first-in-class，考慮到國內(nèi)的藥理學(xué)、病理學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)還比較薄弱，開發(fā)難度相當(dāng)大，但如果成功必將得到更高的認(rèn)可。

　　抗腫瘤新藥：中外研發(fā)差距不大

　　抗腫瘤藥物研發(fā)一直是腫瘤藥物治療的皇冠，因此重大新藥創(chuàng)制的重點(diǎn)和大多數(shù)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)的方向都瞄準(zhǔn)這個(gè)領(lǐng)域。

　　新藥創(chuàng)制政策培育的抗腫瘤1類原創(chuàng)新藥超過50個(gè)，其中絕大多數(shù)屬于替尼類。“替尼爆炸”導(dǎo)致大量酪氨酸激酶抑制劑創(chuàng)新藥排隊(duì)申報(bào)臨床，不少品種僅申報(bào)臨床時(shí)長就超過1年。

　　不過，對于替尼類也要區(qū)分看待。一些針對成熟靶點(diǎn)開發(fā)、進(jìn)度比較靠前的品種值得關(guān)注；另外，一些新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥也值得期待，但有些目前已經(jīng)出現(xiàn)多個(gè)失敗產(chǎn)品的熱門新靶點(diǎn)(如c-met)的開發(fā)仍需謹(jǐn)慎。

　　研究熱門的抗體偶聯(lián)物和PD-1類藥物，國內(nèi)同樣有多個(gè)已申報(bào)臨床的原創(chuàng)新藥，中國抗腫瘤原創(chuàng)藥的研發(fā)水平已經(jīng)與國外差距不大。

　　法米替尼

　　模板：舒尼替尼

　　法米替尼是恒瑞研制的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要針對C-Kit、KDR和PDGFR，目前在中國開展針對多種實(shí)體瘤的臨床研究，其中針對鼻咽癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床已成功完成。針對晚期結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比安慰劑組，法米替尼組無進(jìn)展生存期和疾病控制率都提升明顯。同時(shí)，法米替尼針對腎癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃間質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床都在進(jìn)行，適應(yīng)癥有望逐步擴(kuò)大。

　　[潛力點(diǎn)評]作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，法米替尼和輝瑞舒尼替尼(索坦)的靶點(diǎn)和分子結(jié)構(gòu)都非常相近。據(jù)輝瑞年報(bào)，舒尼替尼年銷售額達(dá)12億美元。法米替尼的適應(yīng)癥可能多于舒尼替尼，作為自主研發(fā)的靶向抗腫瘤藥，在中國市場的表現(xiàn)值得期待。

　　艾維替尼、邁華替尼

　　模板：Osimertinib

　　易瑞沙和特洛凱是臨床常用的針對非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，針對的靶點(diǎn)為EGFR，但不少患者使用后出現(xiàn)耐藥，原因很可能是EGFR20外顯子中的T790M發(fā)生突變。

　　艾維替尼和邁華替尼分別是杭州艾森和華東醫(yī)藥自主研發(fā)的針對T790M突變的EGFR類激酶抑制劑。艾維替尼已分別在美國和中國開展Ⅱ期和Ⅰ期臨床，邁華替尼在中國處于Ⅰ期臨床階段。

　　[潛力點(diǎn)評]阿斯利康的Osimertinib是首個(gè)針對T790M突變的EGFR類激酶抑制劑，獲得FDA突破性認(rèn)定，并于2015年11月獲得FDA批準(zhǔn)，業(yè)內(nèi)認(rèn)為其將達(dá)到30億美元年銷售額。

　　艾維替尼和邁華替尼的開發(fā)進(jìn)度與Osimertinib差距不大，且在中國申報(bào)進(jìn)度居前，故若能獲批將在EGFR藥物市場中占據(jù)較大份額。

　　氟馬替尼

　　模板：達(dá)沙替尼

　　伊馬替尼是經(jīng)典的替尼類藥物，針對的靶點(diǎn)是Bcr-Abl，是費(fèi)城染色體陽性異常的慢粒特效藥，但其耐藥問題卻影響患者的進(jìn)一步治療。因此，開發(fā)減少耐藥發(fā)生率的第二代Bcr-Abl抑制劑是研發(fā)方向。

　　達(dá)沙替尼(施達(dá)賽)是第一個(gè)獲批的第二代Bcr-Abl抑制劑，于2006年獲批，年銷售額達(dá)16億美元。氟馬替尼同屬于新一代Bcr-Abl抑制劑，目前已完成臨床研究正在申報(bào)上市，有望成為全球第7個(gè)上市的Bcr-Abl抑制劑。

　　[潛力點(diǎn)評]氟馬替尼是國內(nèi)首個(gè)該類創(chuàng)新藥，將較國產(chǎn)伊馬替尼具有明顯優(yōu)勢，值得期待。

　　不過，目前國內(nèi)該領(lǐng)域在研藥物眾多，在伊馬替尼領(lǐng)導(dǎo)地位穩(wěn)固的情況下，新的Bcr-Abl抑制劑主要針對伊馬替尼耐藥人群，市場規(guī)模有限，尚處早期研發(fā)階段的產(chǎn)品存在較大市場風(fēng)險(xiǎn)。

　　BGB-283

　　模板：達(dá)拉菲尼

　　百濟(jì)神州開發(fā)的BGB-283是針對BRAF靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。B-RAFV600E基因突變存在于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤患者中，約50%的黑色素瘤存在這種突變。

　　最早上市的B-RAF抑制劑是達(dá)拉菲尼，于2013年上市，該藥治療黑色素瘤的應(yīng)答率超過50%。達(dá)拉菲尼還獲得治療B-RAFV600E基因突變肺癌的突破性認(rèn)定，針對肺癌和結(jié)直腸癌的臨床研究分別進(jìn)入Ⅲ期和Ⅱ期。

　　[潛力點(diǎn)評]湯森路透預(yù)測達(dá)拉菲尼2020年年銷售額將達(dá)8億美元。百濟(jì)神州開發(fā)的BGB-283是為數(shù)不多的得到跨國巨頭認(rèn)可的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，2013年默克雪蘭諾花費(fèi)2.33億美元取得了該藥的海外權(quán)益。目前BGB-283正在中國、澳大利亞和新西蘭進(jìn)行臨床Ⅰ期研究。

　　卡呋色替

　　模板：Volasertib

　　急性髓細(xì)胞性白血病(AML)是成人成活率最低的一種白血病，占成人白血病患者的1/4，該疾病長期缺乏藥物治療方案。勃林格殷格翰的Volasertib是Polo樣激酶(PLK)抑制劑，該藥可以顯著提升AML患者生存期，已獲得FDA突破性認(rèn)定，目前處Ⅲ期臨床。

　　[潛力點(diǎn)評]PLK抑制劑不是研發(fā)熱門，除Volasertib外，目前尚有數(shù)個(gè)產(chǎn)品正在Ⅰ期臨床階段，豪森的卡呋色替就是其中之一。卡呋色替有可能成為第二個(gè)獲批的該類藥物，值得期待。

　　BGB-290

　　模板：Olaparib

　　又是百濟(jì)神州的品種！BGB-290針對PARP-1，屬于多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制劑，已被默克雪蘭諾以1.7億歐元取得海外市場權(quán)。其模板品種是阿斯利康的Olaparib，該藥同為PARP-1抑制劑，于2014年12月獲批，首先定位為卵巢癌用藥，研究發(fā)現(xiàn)其對BRCA2突變的前列腺癌也有卓越療效。

　　[潛力點(diǎn)評]阿斯利康曾預(yù)測Olaparib有望達(dá)到20億美元銷售規(guī)模。與之相似的BGB-290目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床，是國內(nèi)該類藥物研發(fā)最快的品種。

　　重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑

　　模板：Kadcyla(Trastuzumabemtansine)

　　最新版重大新藥創(chuàng)制明確將抗體偶聯(lián)物列入重點(diǎn)支持項(xiàng)目。在大分子研發(fā)領(lǐng)域，中國的研發(fā)水平與國外相差不大，目前國內(nèi)已有多個(gè)抗體偶聯(lián)物正在開展研究，其中煙臺榮昌的重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑于2015年首個(gè)進(jìn)入臨床研究，進(jìn)度最快?？贵w偶聯(lián)物兼具靶向藥物靶向性和細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大殺傷腫瘤作用，在國際上被公認(rèn)為是治療癌癥最有前途的突破之一。Kadcyla是全球第一個(gè)獲批上市的抗體偶聯(lián)物，于2013年獲得FDA批準(zhǔn)治療晚期乳腺癌。

　　[潛力點(diǎn)評]業(yè)內(nèi)樂觀預(yù)測Kadcyla年銷售額最高可達(dá)29億美元。重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑與Kadcyla都采用曲妥珠單抗作為抗體，不過在細(xì)胞毒藥物選擇上有所不同。

　　康柏西普靜脈注射液

　　模板：阿柏西普

　　康柏西普(眼內(nèi))是國內(nèi)創(chuàng)新藥的代表之一，用于AMD等新生血管眼病，該藥的靜脈注射劑有望用于各種實(shí)體瘤?？蛋匚髌帐荲EGF和PlGF抑制劑類融合蛋白，靜脈注射液正在國內(nèi)開展針對結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床。與康柏西普類似，Regeneron、賽諾菲和拜耳共同開發(fā)的阿柏西普也是針對VEGF和PlGF的融合蛋白。

　　[潛力點(diǎn)評]阿柏西普的眼用制劑和靜脈注射劑均已獲批，其中靜脈注射劑由賽諾菲負(fù)責(zé)銷售，預(yù)計(jì)年銷售額將達(dá)8億美元。

　　C118p

　　模板：Fosbretabulin

　　從臨床治療角度看，以生物堿類為代表的細(xì)胞毒類藥物依然占據(jù)重要地位，其中使用最為廣泛的是以紫杉醇和多西他賽為代表的微管蛋白類用藥。C118p是南京圣和藥業(yè)研制的微管蛋白類一類新藥，已獲得臨床批件。

　　[潛力點(diǎn)評]C118p與OXiGENE公司的Fosbretabulin有相似機(jī)理。Fosbretabulin針對甲狀腺癌的研究已進(jìn)行到Ⅲ期，同時(shí)也在進(jìn)行針對非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究，業(yè)內(nèi)預(yù)估該藥上市后有望成為重磅品種。

　　BGB-a317、SHR-1210

　　模板：Nivolumab、Pembroli-zumab

　　如果說抗腫瘤藥物是新藥研發(fā)的皇冠，那PD-1類藥物一定是皇冠上最耀眼的寶石。2013年《Science》將腫瘤免疫評為當(dāng)年最大科學(xué)突破，2014年《Forbes》破例將兩個(gè)腫瘤免疫藥物Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列為該年度最重要的創(chuàng)新藥，二者均為PD-1類藥物。以PD-1類藥物為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤都表現(xiàn)出了卓越療效，因此新的創(chuàng)制指南明確把PD1、PD-L1、CTLA4三個(gè)免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)列為重點(diǎn)發(fā)展方向。

　　[潛力點(diǎn)評]在中國，不少企業(yè)也非常關(guān)注該領(lǐng)域，但目前僅百濟(jì)神州BGB-a317和恒瑞SHR-1210進(jìn)入Ⅰ期臨床，后者的全球市場已經(jīng)以7.95億美元的高價(jià)許可給美國Incyte公司。

　　糖尿病新藥：還是扎堆DPP、GLP

　　糖尿病一直是緊隨抗腫瘤之后的第二大研發(fā)領(lǐng)域。國際上糖尿病研發(fā)主要針對3個(gè)方向：胰島素新制劑或新類似物、新的降糖藥，以及糖尿病并發(fā)癥用藥。在國內(nèi)，研發(fā)聚焦于DPP-4抑制劑和GLP-1激動劑。

　　恒瑞的呋格列泛是新機(jī)制GPR40激動劑類降糖藥，該類藥物曾經(jīng)的first-in-class藥物武田fasiglifamⅢ期失敗，呋格列泛有望成為first-in-class，但也預(yù)示著該藥的研發(fā)難度頗大。

　　瑞格列汀

　　模板：西格列汀

　　自默沙東的西格列汀(捷諾維)于2006年獲批后，DPP-4新藥又陸續(xù)上市了十余個(gè)，其中捷諾維年銷售額已超過40億美元。恒瑞的瑞格列汀是國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的DPP-4抑制劑，該藥已在申報(bào)生產(chǎn)，有望于明年獲批。

　　[潛力點(diǎn)評]國內(nèi)DPP-4抑制劑研發(fā)非常活躍，但已出現(xiàn)扎堆申報(bào)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是目前還未進(jìn)入臨床者更不樂觀。作為首個(gè)自主研發(fā)DPP-4抑制劑，瑞格列汀將具有較強(qiáng)競爭力。而尚在臨床早期的貝格列汀、依格列汀、復(fù)格列汀等則需加快進(jìn)度。

　　聚乙二醇洛塞那肽

　　模板：Dulaglutide

　　豪森的聚乙二醇洛塞那肽為長效GLP-1激動劑，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床。GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑機(jī)理類似，但需要注射給藥。為了提高用藥依從性，減少注射頻次非常重要。

　　[潛力點(diǎn)評]Dulaglutide是禮來開發(fā)的長效GLP-1激動劑，于2014年獲批，只需每周給藥1次，業(yè)內(nèi)預(yù)測該藥有望實(shí)現(xiàn)18億美元年銷售額。豪森的聚乙二醇洛塞那肽也可實(shí)現(xiàn)每周1次給藥。

　　恒格列凈

　　模板：坎格列凈

　　恒格列凈屬SGLT2抑制劑。該類藥物機(jī)理新穎，可抑制腎臟近端小管鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2，防止原尿中葡萄糖重吸收，從而清除血液中過量的葡萄糖。此類藥降糖的同時(shí)不影響胰島素，不會出現(xiàn)低血糖。

　　[潛力點(diǎn)評]目前全球獲批的SGLT2抑制劑共7個(gè)。強(qiáng)生和第一三共的坎格列凈為first-in-class品種，被認(rèn)為將成為最暢銷的口服降糖藥，年銷售額將超過30億美元。恒瑞的恒格列凈已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

　　肝病新藥：丙肝與乙肝兩個(gè)熱點(diǎn)

　　丙肝藥物Sovaldi(sofosbuvir)的橫空出世激活了稍顯平靜的肝病用藥市場，在研藥物中NS5A和NS5B聚合酶抑制劑成為研發(fā)熱點(diǎn)。同時(shí)，中國的乙肝藥物研發(fā)活躍，除了核苷類藥物外，新機(jī)理藥物賀普拉肽也值得關(guān)注，該藥針對鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC10A1)，屬于first-in-class。

　　福比他韋、依米他韋

　　模板：Daclatasvir

　　福比他韋、依米他韋均為NS5A聚合酶抑制劑，屬丙肝類藥物。同類藥物Daclatasvir獲得FDA突破性認(rèn)定，于2014年獲批，其治療丙肝的效果與Sovaldi同樣強(qiáng)大，但機(jī)理稍有不同，業(yè)內(nèi)預(yù)測其年銷售額將超過15億美元。

　　[潛力點(diǎn)評]國內(nèi)NS5A或NS5B在研藥物數(shù)量不多，其中東陽光的依米他韋已啟動臨床研究，常州寅盛的福比他韋也獲臨床批件。

　　美他卡韋

　　模板：恩替卡韋

　　中國是乙肝大國，因此乙肝藥物的開發(fā)備受關(guān)注，目前核苷類藥物是最主要的治療藥物，獲批藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋，其中恩替卡韋和替諾福韋療效最好、耐藥風(fēng)險(xiǎn)最小，恩替卡韋峰值銷售額達(dá)15億美元。美他卡韋與恩替卡韋同屬脫氧鳥苷類似物。

　　[潛力點(diǎn)評]美他卡韋目前正在開展臨床研究，前期研究認(rèn)為其具有不錯(cuò)的療效和低耐藥性。

　　其他：趕上全球前排步伐者

　　貝格司亭

　　模板：培非格司亭

　　化療中的粒細(xì)胞減少一直是影響患者治療的重要問題，非格司亭及其長效制劑培非格司亭是主要用藥?？紤]到注射給藥且需長期使用，長效制劑擁有更好的依從性。貝格司亭同為長效GCSF。

　　[潛力點(diǎn)評]安進(jìn)的培非格司亭作為長效制劑，2015年全球銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)50億美元。健能隆的貝格司亭已完成在中國、美國和歐洲的Ⅱ期臨床，結(jié)果顯示其療效與培非格司亭無差異，不良反應(yīng)出現(xiàn)率更低。

　　維卡格雷

　　模板：氯吡格雷

　　氯吡格雷是經(jīng)典的抗血小板用藥，全球年銷售額一度達(dá)到99億美元，位居暢銷藥物第2位。氯吡格雷之后，又有3個(gè)P2Y12抑制劑陸續(xù)獲批，包括替卡格雷、普拉格雷和坎格瑞洛。維卡格雷亦為P2Y12抑制劑。

　　[潛力點(diǎn)評]江蘇威凱爾的維卡格雷開發(fā)進(jìn)度僅次于已獲批的4個(gè)同類藥物，目前處于臨床Ⅰ期。臨床前研究認(rèn)為該藥對CYP2C19弱代謝患者不會產(chǎn)生氯吡格雷出現(xiàn)的藥物抵抗。

　　羥哌吡酮

　　模板：維拉佐酮

　　羥哌吡酮是軍事科學(xué)院和華海制藥聯(lián)合開發(fā)的小分子抗抑郁藥，已進(jìn)入臨床。臨床主流抗抑郁品種為5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，起效較慢，長期使用的安全性并不理想，因此臨床期待更新的抗抑郁藥。

　　[潛力點(diǎn)評]作為新分子實(shí)體抗抑郁藥，羥哌吡酮與目前主流抗抑郁藥不同，與Allergan的維拉佐酮都屬于5-HT1A受體激動劑/5-HT重?cái)z取抑制劑。與SSRI類藥物相比，該類藥物抗焦慮起效更快、不良反應(yīng)更少。

　　TK-001

　　模板：雷珠單抗

　　雷珠單抗是眼科最暢銷藥，可治療年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫等多種致盲眼病，2014年全球銷售額達(dá)43億美元。泰康生物研制的TK-001和雷珠單抗類似，均屬抗VEGF單抗，該藥已處Ⅰ期臨床。

　　[潛力點(diǎn)評]雷珠單抗在國內(nèi)上市僅數(shù)年年銷售額就超過4億元，TK-001同樣值得期待。

　　SHR-1314

　　模板：Secukinumab

　　曾為銀屑病主要治療手段的抗TNF-a藥效果不理想，2013年獲批的Secukinumab帶來更多希望。諾華Secukinumab是首個(gè)抗IL-17藥，Ⅲ期臨床顯示其治療銀屑病有效率大幅優(yōu)于依那西普，業(yè)內(nèi)認(rèn)為其可達(dá)20億美元市場規(guī)模。同為抗IL-17藥物的SHR-1314目前已獲批臨床。

　　[潛力點(diǎn)評]目前包括Secukinumab在內(nèi)僅數(shù)個(gè)IL-17進(jìn)入臨床，考慮到中國眾多的銀屑病患者，SHR-1314值得期待。

　　紐蘭格林

　　模板：無

　　紐蘭格林為first-in-class藥物，可增加心臟特異性肌球蛋白輕鏈激酶(cMLCK)的表達(dá)和肌球蛋白輕鏈磷酸化(MLC-2V)，防止心臟失代償，同時(shí)通過調(diào)節(jié)鈣ATP酶和蘭尼堿受體調(diào)控鈣離子循環(huán)，進(jìn)而提高心臟的收縮和舒張功能。臨床研究顯示其對心衰有優(yōu)越的療效，在澳大利亞和美國的Ⅱ期臨床都已順利完成，2012年在中國申報(bào)生產(chǎn)。

　　[潛力點(diǎn)評]是否列入紐蘭格林，筆者一度猶豫，其后期國內(nèi)外研究長期無進(jìn)展披露。

　　作為完全創(chuàng)新藥，紐蘭格林并無同類藥物成功經(jīng)驗(yàn)可供參考，其獲批無疑具有更大的難度。但心衰藥物多年沒有新品上市，紐蘭格林依然備受期待。