哮喘是全世界范圍內(nèi)兒童最常見的慢性下呼吸道疾病。哮喘通常起病于幼年，進(jìn)展過程不同，表型不固定，這些隨著時(shí)間延長可能加重也可能消失。學(xué)齡前兒童喘息可能由不同的原因引起；無論是否進(jìn)行治療，接近一半的學(xué)齡前喘息在學(xué)齡期癥狀消失。然而，哮喘癥狀可能持續(xù)，尤其是在特應(yīng)性體質(zhì)和更嚴(yán)重患者哮喘癥狀經(jīng)常會持續(xù)終生。哮喘對于患者生命質(zhì)量的影響及其花費(fèi)都是很高的。因此，適當(dāng)?shù)南芾頃颊呱钯|(zhì)量及他們的家庭還有公共衛(wèi)生有較多的影響。兒童期哮喘與致敏密切相關(guān)，尤其在發(fā)達(dá)國家。常見暴露如香煙、空氣污染、呼吸道感染可能會誘發(fā)癥狀并導(dǎo)致發(fā)病和偶發(fā)致死。目前，一級預(yù)防尚無可能。然而，對于已經(jīng)發(fā)病的個(gè)體，大多數(shù)兒童可通過適宜的治療、教育和監(jiān)測達(dá)到并維持控制。

　　兒童哮喘所面臨的更多挑戰(zhàn)不能與成人相提并論，其原因在于呼吸和免疫系統(tǒng)的成熟進(jìn)程、喘息疾病的自然史、缺乏良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、建立疾病診斷及給藥途徑的困難、對治療出現(xiàn)多變及常常不可預(yù)測的反應(yīng)。

　　基于上述原因，現(xiàn)有多種指南和/或共識性文件來用于指導(dǎo)兒童哮喘的醫(yī)療決策，這種現(xiàn)象并不足以為奇。這些文件的變化在于范圍和方法、地方、區(qū)域或國際聚焦點(diǎn)問題上或者專屬于兒科哮喘的適用性上。應(yīng)用普適性系統(tǒng)路徑如指南或國家計(jì)劃進(jìn)行疾病管理能夠顯著改善哮喘結(jié)局，這一點(diǎn)是毫無疑問的，但是這些診療建議的推廣和實(shí)施仍然是主要挑戰(zhàn)。

　　綜合上述原因，2012年由歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(EAACI)，美國變態(tài)反應(yīng)哮喘和免疫學(xué)會(AAAAI)，美國變態(tài)反應(yīng)哮喘和免疫學(xué)院(ACAAI)和世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)成立的哮喘變態(tài)反應(yīng)和免疫國際聯(lián)合會(iCAALL)幫助組織了一個(gè)國際寫作組，通過撰寫兒童哮喘國際共識(ICON)來滿足對兒童哮喘管理方面的訴求。這份文件的目的是要強(qiáng)調(diào)許多現(xiàn)有指南中共性的關(guān)鍵信息，同時(shí)，嚴(yán)格評述和評述各項(xiàng)差異，從而提供一個(gè)簡明的參考。

　　1方法學(xué)

　　成立工作委員會并得到iCAALL和參與組織的支持。委員會組建的標(biāo)準(zhǔn)是具有國際代表性，與哮喘領(lǐng)域相關(guān)并且先前參與過兒童哮喘指南制定。委員會的成員提議評價(jià)相關(guān)文件。這些指南文件包括澳大利亞哮喘管理手冊2006版(AAMH)、哮喘管理和預(yù)防的全球策略2011年更新版[全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)]、5歲以下兒童哮喘診斷與管理的全球策略2009年版(GINA<5)、日本兒童哮喘指南2008版(JGCA)、美國心肺血液研究所關(guān)于國家哮喘教育和預(yù)防計(jì)劃的專家組報(bào)告-3的哮喘診斷和管理指南2007年版[美國國家哮喘教育和預(yù)防計(jì)劃(NAEPP)]、兒童哮喘診斷和治療的PRACTALL共識報(bào)告2008年版(PRACTALL)、英國哮喘管理指南2011年修訂版(SIGN)。每個(gè)成員承擔(dān)某一特定領(lǐng)域編制表格及對比包含文件的相關(guān)述評的責(zé)任。這些后來在作者之間傳閱征求意見和修改并編譯成第一稿。這份修訂文件之后在一個(gè)獨(dú)立審查小組中傳閱，其意見在最后的草案中予以考慮，最后草案已得到參與組織主管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)并提交發(fā)表。指南建議是從參考文獻(xiàn)推斷而來并以使用證據(jù)級別來呈現(xiàn)(A～D)。

　　2兒童哮喘的定義與分類

　　2、1定義

　　兒童哮喘與成人哮喘的復(fù)雜性和多樣性是明顯的，人們經(jīng)常爭論什么是真正的哮喘，尤其對于兒童哮喘。然而，沒有指南指出兒童哮喘與成人哮喘在定義上的區(qū)別。目前所有哮喘相關(guān)的定義均是描述性的，包括描述哮喘的癥狀和類型、潛在發(fā)病機(jī)制、只是描述的詳盡程度有所差異。僅在術(shù)語的應(yīng)用上有細(xì)微差別，哮喘是一種慢性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶，通常還伴隨著多變的氣流阻塞以及支氣管/呼吸道高反應(yīng)性(支氣管高反應(yīng)性/呼吸道高反應(yīng)性)。

　　哮喘的病理本質(zhì)被認(rèn)為是慢性炎癥。然而，僅JGCA的哮喘定義中涉及呼吸道重塑。慢性炎癥、呼吸道高反應(yīng)性和癥狀之間的因果關(guān)聯(lián)并不明確。一些定義認(rèn)為炎癥引起癥狀和支氣管高反應(yīng)性，另外一些定義則認(rèn)為呼吸道高反應(yīng)性引起癥狀，其余的定義對于這點(diǎn)則是不確定的。

　　哮喘定義通常還包含更多描述，如特定的細(xì)胞類型[如肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)等]，癥狀出現(xiàn)的時(shí)間(尤其夜間或清晨)，可逆性(經(jīng)常性)，或觸發(fā)因子(病毒感染，運(yùn)動和暴露于變應(yīng)原)。上述諸項(xiàng)關(guān)于哮喘的描述性特點(diǎn)的相對重要性也可能頗受爭議；無論如何，這些信息相對于之前提及的被廣泛接受的哮喘特征，即非哮喘病所必需，也非哮喘病所專有，因此并未增加該定義的敏感性和特異性。

　　綜上所述，根據(jù)上述指南歸納的關(guān)于哮喘的簡化工作定義如下：哮喘是與多變的氣流阻塞和支氣管高反應(yīng)性相關(guān)的慢性炎癥病變，癥狀表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。

　　2、2分類

　　為了反映哮喘多樣性并按照指南進(jìn)行管理，在哮喘的分類上依據(jù)了多種因素，見圖1。

　　根據(jù)年齡進(jìn)行分類是一個(gè)重要因素，與診斷治療相關(guān)。公認(rèn)的分水嶺年齡是5歲和12歲，此時(shí)重要的臨床與流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生改變。一些文件當(dāng)中，對嬰幼兒哮喘(<2歲或3歲)進(jìn)行了更加深入的區(qū)分。而在大多數(shù)文件中，對青春期哮喘的特點(diǎn)都予以強(qiáng)調(diào)，見圖1。

　　根據(jù)嚴(yán)重度和持續(xù)性進(jìn)行哮喘分類已被廣泛采納，但是仍有些許差異。按照持續(xù)時(shí)間，哮喘通常分為間歇性或持續(xù)性，此外AAMH還進(jìn)一步對間歇性分類為非頻繁間歇性和頻繁間歇性。按照嚴(yán)重度，持續(xù)性哮喘通常分為輕度、中度和重度。然而，兒童哮喘診斷和治療的PRACTALL與SIGN僅提及重度哮喘，JGCA則提及最嚴(yán)重哮喘類型。根據(jù)嚴(yán)重性/持續(xù)性進(jìn)行分類的方法仍然面臨挑戰(zhàn)，這是因?yàn)樾枰獏^(qū)分疾病固有的嚴(yán)重程度，治療抵抗性，及其他因素如治療依從性。因此，這種分類方法當(dāng)前僅被用于對疾病嚴(yán)重度的初始評估，并正在被更加適合臨床應(yīng)用的概念所取代，即控制評估?？刂七@一概念被作為一個(gè)動態(tài)因素而被廣泛接受，是指導(dǎo)治療的關(guān)鍵所在?？刂品旨壟c臨床實(shí)踐密切相關(guān)。在哮喘控制水平的專業(yè)術(shù)語應(yīng)用上有少許差異，通常應(yīng)用的是3種控制水平分級(控制，部分控制，未控制)。有些研究中提出完全控制的概念，指的是沒有疾病活動的狀態(tài)，見表1?！　≡谠u估嚴(yán)重度和控制水平上，NAEPP和GINA提出了當(dāng)前損害與未來風(fēng)險(xiǎn)之間的區(qū)別。盡管在其他的指南文件中并未提出此項(xiàng)內(nèi)容，但這2個(gè)要素是可以明確區(qū)分的，并對治療產(chǎn)生不同的反應(yīng)；因此，應(yīng)該予以分別考慮。

　　表型亞組的概念經(jīng)常被提及：GINA與GINA<5指南文件均涉及到不同的表型分類系統(tǒng)，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍在研究中。NAEPP指南文件指出關(guān)于表型差異的證據(jù)逐漸增多，并可能影響治療方案的選擇，但沒有提出具體的分類系統(tǒng)。PRACTALL根據(jù)確切的觸發(fā)因素提出了一種表型分類方法(病毒誘發(fā)，運(yùn)動誘發(fā)，變應(yīng)原誘發(fā)，未確定的)，選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮這些因素。上述變化可能反映了兒童哮喘不同亞組這一理念的迅速發(fā)展的依據(jù)。對于許多患者而言，若干個(gè)明確的觸發(fā)因素可被確定，還會隨著時(shí)間改變，突顯了提供一種簡單的表型分類系統(tǒng)的難度。今后的表型分類應(yīng)該體現(xiàn)出其在疾病管理中的重要優(yōu)勢。值得注意的是，大多數(shù)指南對"運(yùn)動誘發(fā)性哮喘"和"重度哮喘"都予以了特別關(guān)注。

　　研究建議：(1)兒童哮喘表型應(yīng)該在細(xì)節(jié)和定義上進(jìn)一步確定其特點(diǎn)，如使用流行病學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；(2)考慮地域特殊性(如低收入國家，氣候區(qū))；(3)應(yīng)評估兒童在臨床表現(xiàn)下潛在的確切病理生理機(jī)制(內(nèi)表型)；(4)需要研究證實(shí)表型/內(nèi)表型分類在臨床的應(yīng)用價(jià)值，包括對治療的不同反應(yīng)性或疾病自然史；(5)表型特異性生物標(biāo)志物將更適宜于臨床實(shí)踐；(6)喘息/哮喘特征變化的時(shí)間點(diǎn)需要更為精確地確定。

　　指南更新建議：(1)哮喘未來定義中可以考慮包括呼吸道重塑；(2)今后指南中應(yīng)考慮當(dāng)前損害與未來風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)分；(3)應(yīng)該更為詳細(xì)地區(qū)別表型/內(nèi)表型在診斷治療的差異。

　　3發(fā)病機(jī)制和病理生理機(jī)制

　　哮喘是一種慢性炎癥疾病已得到公認(rèn)，伴隨著呼吸道高反應(yīng)性，呼吸道結(jié)構(gòu)改變即所謂呼吸道重塑，見圖2。有些指南對這些概念進(jìn)行了更為廣泛的討論，而另一些指南則多關(guān)注診斷與治療，僅在開篇部分提及這些概念或者將其作為哮喘定義中的一部分。

　　哮喘可以在任何年齡段起病，但大部分在年幼時(shí)就發(fā)病了。很多國家的哮喘患病率在增高，而有些則可能趨于平穩(wěn)。由于哮喘發(fā)病取決于遺傳和環(huán)境2個(gè)方面，因此曾一度試圖在確定預(yù)防的靶點(diǎn)中尋找變化了的環(huán)境因子。很多指南提及可能的誘發(fā)因素包括感染、微生物暴露、壓力、污染物、變應(yīng)原和煙草煙霧。變應(yīng)原特異性IgE的產(chǎn)生，特別是在幼年時(shí)產(chǎn)生IgE，是哮喘發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，尤其在發(fā)達(dá)國家。

　　遺憾的是，迄今為止在一級預(yù)防中，將這些理念轉(zhuǎn)化為實(shí)踐方案尚無成功實(shí)例。雖然室內(nèi)主要變應(yīng)原暴露增加將會誘導(dǎo)變應(yīng)原致敏，從而參與哮喘發(fā)生，但由于現(xiàn)有的變應(yīng)原干預(yù)性研究結(jié)果并不一致，因此當(dāng)前的指南在對變應(yīng)原干預(yù)方面的具體建議上均予以了回避。孕期和嬰幼兒期避免接觸煙草煙霧暴露是唯一確切可以改變的環(huán)境因子，可以安全地推薦用于哮喘的一級預(yù)防(證據(jù)B)。其他潛在的可能有益的干預(yù)措施，如母親的膳食，或補(bǔ)充維生素D仍需要研究確認(rèn)，而其他一些通過穩(wěn)定免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來作為哮喘一級預(yù)防的方法(如口服細(xì)菌產(chǎn)物，免疫調(diào)節(jié)劑)正在積極推行中。

　　普遍認(rèn)為持續(xù)性哮喘是一種慢性呼吸道炎癥性疾病，炎癥涉及肥大細(xì)胞、EOS、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及其他炎性細(xì)胞的數(shù)量增加，結(jié)構(gòu)性細(xì)胞如上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也可能有助于炎癥發(fā)生。炎性和結(jié)構(gòu)性細(xì)胞協(xié)同地產(chǎn)生介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子和半胱氨酸白三烯，從而加劇炎癥反應(yīng)和促進(jìn)呼吸道狹窄、呼吸道高反應(yīng)性。接觸非特異性刺激因素和病毒感染后，以及過敏個(gè)體暴露于特異性變應(yīng)原后，產(chǎn)生的呼吸道高反應(yīng)性與平滑肌過度收縮相關(guān)。因炎癥啟動的神經(jīng)機(jī)制也參與呼吸道高反應(yīng)性的發(fā)生。

　　哮喘急性發(fā)作時(shí)啟動呼吸道縮窄的機(jī)制是水腫、炎性細(xì)胞浸潤、黏液過度分泌、平滑肌收縮和上皮剝脫的聯(lián)合作用。這些改變大部分是可逆的，然而，隨著疾病的進(jìn)展，呼吸道縮窄可能形成進(jìn)展性和恒定性。呼吸道重塑涉及的結(jié)構(gòu)變化包括平滑肌增加、上皮下組織血管增加和充血，基底膜增厚和上皮下各種結(jié)構(gòu)蛋白沉積以及呼吸道正常擴(kuò)張性喪失。呼吸道重塑最初是在成人哮喘中做了詳細(xì)的描述，兒童哮喘部分嚴(yán)重類型中也涉及到呼吸道重塑。

　　研究建議：(1)了解兒童哮喘的機(jī)制顯然需要加大力度；(2)兒童哮喘表型/內(nèi)表型的基本機(jī)制應(yīng)該得到更好的認(rèn)識；(3)在不同表型/內(nèi)表型兒童哮喘的呼吸道重塑的表現(xiàn)和進(jìn)展仍需要更為深入的認(rèn)識；(4)一級預(yù)防的重點(diǎn)應(yīng)該深入研究嬰幼兒期/孕期的特點(diǎn)；(5)二級預(yù)防，尤其針對兒童特應(yīng)性皮炎，有可能改善病情。

　　指南更新建議：指南中病理生理機(jī)制是指南的背景，對兒童哮喘的支氣管炎癥和重塑的現(xiàn)有知識可作更為詳細(xì)地闡述。

　　4自然史

　　哮喘可以持續(xù)，或緩解后復(fù)發(fā)。有相當(dāng)比例的喘息兒童會長大至某個(gè)年齡而不再出現(xiàn)癥狀，因而哮喘的自然史和預(yù)后對兒童尤為重要。在過去10年的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，有關(guān)長期緩解或疾病進(jìn)展與持續(xù)兩大方面的可能性受到高度關(guān)注。然而，除了普遍的理念認(rèn)為哮喘系幼年早期發(fā)病，可呈慢性病程外，在許多當(dāng)前的指南里，哮喘的自然史仍不甚顯著。

　　有關(guān)哮喘自然史最詳盡的參考在NAEPP中有所制定。在3歲前有喘息表現(xiàn)的兒童中，大多數(shù)在6歲以后都不會有明顯癥狀。然而，至6歲發(fā)生肺功能減退者主要是在哮喘癥狀始于3歲前的兒童中。對于有間歇性喘息病史的3歲以下兒童，哮喘預(yù)測指數(shù)以父母哮喘史和經(jīng)醫(yī)師診斷的特應(yīng)性皮炎作為主要標(biāo)準(zhǔn)，連同外周血EOS增多、除外感冒喘息、經(jīng)醫(yī)師診斷的變應(yīng)性鼻炎作為次要標(biāo)準(zhǔn)，來預(yù)測6歲時(shí)疾病的持續(xù)。至少在3個(gè)獨(dú)立人群中表明，哮喘指數(shù)具有適度預(yù)測疾病持續(xù)進(jìn)入學(xué)齡早期的性能，并在GINA<5中得到推薦。然而，由流行病學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)來推斷臨床背景下或不同人群中個(gè)體患者未來風(fēng)險(xiǎn)的評估，并不簡單直接。

　　PRACTALL同樣強(qiáng)調(diào)了兒童早期反復(fù)喘息的多變自然史類型?；加蟹磸?fù)喘息的嬰兒發(fā)育至青春期時(shí)，發(fā)展至持續(xù)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高，特應(yīng)性兒童尤其更易持續(xù)喘息。另外，1歲以內(nèi)哮喘癥狀的嚴(yán)重程度與后期預(yù)后密切相關(guān)。然而，隨著年齡的增長，喘息的發(fā)病率和不同時(shí)期患病率均明顯下降。

　　研究建議：(1)預(yù)測喘息持續(xù)的生物學(xué)標(biāo)志物的需要；(2)進(jìn)一步描述兒童哮喘表型的穩(wěn)定性/自然史是有益的；(3)關(guān)于兒童哮喘發(fā)病、急性加重與呼吸道重塑間的關(guān)系應(yīng)得到探索；(4)對哮喘預(yù)測指數(shù)的進(jìn)一步研究可能會改善它們的預(yù)測效能和/或推廣其適用范圍；(5)指南建議的對哮喘自然史治療的效果需進(jìn)一步研究。

　　指南更新建議：(1)自然病史是兒童哮喘的重要組成部分，需引起重視；(2)哮喘持續(xù)性的風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)得到強(qiáng)調(diào)。