二甲雙胍不該為乳酸酸中毒「買(mǎi)單」

2017-11-07 來(lái)源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：作為治療2型糖尿病的首選藥物，二甲雙胍在國(guó)內(nèi)外指南里的「老大」地位不曾動(dòng)搖。以前多認(rèn)為，腎功能不全（eGFR，即腎小球?yàn)V過(guò)率＜60ml/(min?1.733m2)）、缺氧性疾?。ㄈ缧?、肺功能不全等）和使用含碘造影劑前后48小時(shí)的糖尿病患者，禁用二甲雙胍，這都?xì)w咎于二甲雙胍的乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。使得許多臨床醫(yī)生小心翼翼，在面臨上述情況時(shí)，不得不將二甲雙胍拒之門(mén)外。

　　作為治療2型糖尿病的首選藥物，二甲雙胍在國(guó)內(nèi)外指南里的「老大」地位不曾動(dòng)搖。以前多認(rèn)為，腎功能不全（eGFR，即腎小球?yàn)V過(guò)率＜60ml/(min?1.733m2)）、缺氧性疾?。ㄈ缧?、肺功能不全等）和使用含碘造影劑前后48小時(shí)的糖尿病患者，禁用二甲雙胍，這都?xì)w咎于二甲雙胍的乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。使得許多臨床醫(yī)生小心翼翼，在面臨上述情況時(shí)，不得不將二甲雙胍拒之門(mén)外。

　　有些委屈的二甲雙胍，終于等來(lái)2016版《中國(guó)二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱「新版共識(shí)」）的發(fā)表。從2014年版到2016年版，二甲雙胍的適用范圍在逐漸擴(kuò)大。究其原因，是越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍其實(shí)并不該為乳酸性酸中毒「背黑鍋」。

　　二甲雙胍勾搭乳酸性酸中毒的可能過(guò)程

　　先來(lái)溫習(xí)一下，二甲雙胍勾搭乳酸性酸中毒的可能過(guò)程。

　　正常情況下，體內(nèi)乳酸含量較低，主要來(lái)源于肌肉組織。當(dāng)肌肉收縮達(dá)到一定負(fù)荷，血氧供應(yīng)不能滿足葡萄糖徹底氧化的需求，于是丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸。但肌肉組織缺乏乳酸代謝酶，而肝臟有豐富的將乳酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的糖異生酶，肌肉來(lái)源的乳酸即進(jìn)入肝臟異生成葡萄糖，釋放入血，再供肌肉利用，此即乳酸循環(huán)。

　　二甲雙胍可干擾線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體的功能，阻止丙酮酸氧化進(jìn)入三羧酸循環(huán)，以致丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸增加；在肝臟，二甲雙胍抑制糖異生酶，使乳酸進(jìn)一步代謝通路受阻。二甲雙胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代謝，導(dǎo)致在某些特定病理情況下可引起血乳酸水平的升高，從而發(fā)生乳酸酸中毒。

　　二甲雙胍的一段辛酸史

　　二甲雙胍的兄弟——苯乙雙胍，自19世紀(jì)50年代以來(lái)開(kāi)始使用，由于導(dǎo)致乳酸酸中毒的副作用，逐漸退出市場(chǎng)。由于先前有苯乙雙胍在人們心中留下的陰霾，二甲雙胍可能也會(huì)造成乳酸酸中毒的疑慮一直縈繞在人們心中。1957年問(wèn)世的二甲雙胍，直到1995年才經(jīng)美國(guó)FDA獲準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上同時(shí)附加了一條「可能造成乳酸酸中毒」的「黑框警示」。這其中的辛酸，誰(shuí)能體會(huì)？

　　從理論上講，腎功能不全時(shí)（包括造影劑腎病引起的腎功能不全），二甲雙胍及乳酸確實(shí)更易在體內(nèi)蓄積，或在缺氧性疾病如充血性心力衰竭時(shí)，乳酸生成增加，或肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，乳酸鹽清除下降，引發(fā)乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性亦會(huì)水漲船高。正是如此，過(guò)去對(duì)于二甲雙胍的禁忌證較為嚴(yán)格，只因其籠罩在乳酸性酸中毒的陰影之下。

　　二甲雙胍之洗冤錄

　　有研究表明，在2型糖尿病患者中，每年二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒的發(fā)生率為3～9例/10萬(wàn)，與未服用二甲雙胍者發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)大致相當(dāng)。人們開(kāi)始意識(shí)到，多數(shù)使用二甲雙胍后發(fā)生的乳酸性酸中毒，更多與潛在疾病和多種疾病導(dǎo)致的低氧有關(guān)。這與二甲雙胍對(duì)電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無(wú)明顯抑制作用且不干預(yù)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，因而極少引起血乳酸濃度升高。也就是說(shuō)，尚無(wú)確切的證據(jù)支持，二甲雙胍要為乳酸酸中毒的發(fā)生「買(mǎi)單」。

　　二甲雙胍主要經(jīng)腎臟代謝排泄，除非存在腎功能嚴(yán)重受損，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍在體內(nèi)大量堆積，否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會(huì)受到很大影響，也不會(huì)引起血乳酸水平的增高。對(duì)于肝臟，只有在肝功能嚴(yán)重受損時(shí)（如血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)３倍正常上限），肝臟清除乳酸鹽能力下降，或晚期肝硬化時(shí)動(dòng)脈處于缺氧狀態(tài)，才禁用二甲雙胍。

　　回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，也不會(huì)對(duì)心力衰竭患者造成不良影響。它的心血管保護(hù)作用，體現(xiàn)在胰島素抵抗，降低體重，改善高血壓、血脂異常，血液高凝狀態(tài)，氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能異常，防止和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，改善心血管疾病的結(jié)局。因此，心力衰竭不應(yīng)該成為二甲雙胍的絕對(duì)禁忌證。

　　真相大白，冤情終得昭雪。新版共識(shí)這樣建議：

　　1.根據(jù)eGFR調(diào)整二甲雙胍劑量。當(dāng)eGFR≥60ml/(min?1.733m2)無(wú)需調(diào)整劑量，eGFR在45～59ml/(min?1.733m2)減量，eGFR＜45ml/(min?1.733m2)禁用。到了2016年，二甲雙胍適用范圍進(jìn)一步拓寬，盡管新版共識(shí)仍規(guī)定eGFR＜45ml/(min?1.733m2)禁用，但ADA糖尿病指南指出，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/(min?1.733m2)的患者依然安全，但應(yīng)減少藥物劑量，并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

　　2.與以前主張不同的是，腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)停用48～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對(duì)于腎功能異常的患者，使用造影劑前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。

　　3.需要藥物治療的充血性心力衰竭（如急性心衰等）是二甲雙胍使用的禁忌證。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的充血性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說(shuō)明書(shū)中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

　　4.對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者，應(yīng)避免使用二甲雙胍。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。

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1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥24

1.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥33

本配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不住或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥180.5

用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

健客價(jià)：￥49

2型糖尿病，適用于單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍治療效果不佳及使用鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的病人。

健客價(jià)：￥53

捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥140

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥131

2型糖尿病，適用于單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍治療效果不佳及使用鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的病人。

健客價(jià)：￥115

適用于單用飲食和運(yùn)動(dòng)治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨(dú)用藥，也可與磺脲類或胰島素合用。

健客價(jià)：￥9.9

用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥等。

健客價(jià)：￥5.5

1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

健客價(jià)：￥29

用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

健客價(jià)：￥3.5