1型糖尿病占糖尿病患者總數(shù)的5%~10%，其中多數(shù)為兒童及青少年，終生需要注射外源性胰島素，造成無(wú)數(shù)家庭精神上和經(jīng)濟(jì)上的巨大壓力。1型糖尿病的防治始終是一個(gè)重要課題。迄今詳盡的1型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制仍然不詳，但是胰島β細(xì)胞受到自身免疫攻擊而選擇性破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏已成為共識(shí)。近年來(lái)國(guó)際上為防治1型糖尿病做出了許多努力。1型糖尿病TrialNet就是其中的代表。1型糖尿病TrialNet是一個(gè)國(guó)際研究者協(xié)作網(wǎng)，由18個(gè)臨床中心組成實(shí)施臨床試驗(yàn)，旨在探討預(yù)防、延遲以及逆轉(zhuǎn)1型糖尿病的進(jìn)程。

　　此前研究表明單個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性較多個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性時(shí)1型糖尿病的總體風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更低，但另一種自身抗體的出現(xiàn)則可能使風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，使其變得高危。2016年TrialNet研究組在Diabetologia雜志報(bào)道了1型糖尿病糖耐量正常的親屬胰島自身抗體前瞻性隨訪結(jié)果。本研究入選了983例基線糖耐量正常、單個(gè)自身抗體陽(yáng)性的1型糖尿病親屬，平均年齡為16.2歲，評(píng)估和測(cè)定GADA(谷氨酸脫羧酶抗體)、IA-2A(胰島素瘤相關(guān)抗原2抗體)及IAA(胰島素自身抗體)，對(duì)上述三種自身抗體均陽(yáng)性者進(jìn)一步檢測(cè)ZnT8A(鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體)及ICA(胰島細(xì)胞抗體)。

　　本研究發(fā)現(xiàn)983例親屬中有118例(12.0%)至少出現(xiàn)第二種胰島自身抗體陽(yáng)性，基線時(shí)單獨(dú)GADA陽(yáng)性(68%)較IAA(26%)和IA-2A(6%)更常見(jiàn)，但所有這三種抗體陽(yáng)性者未來(lái)出現(xiàn)其他自身抗體陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。單個(gè)抗體持續(xù)陽(yáng)性的親屬5年內(nèi)有22%的累積風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為多個(gè)自身抗體陽(yáng)性，而多個(gè)抗體陽(yáng)性與疾病相關(guān)性更強(qiáng)。第二個(gè)抗體的出現(xiàn)不僅僅限于兒童早期，也出現(xiàn)在兒童晚期和成人階段。初始抗體的類型不影響疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與GADA滴度有關(guān)。盡管單個(gè)抗體陽(yáng)性親屬早期進(jìn)展為糖尿病的總體風(fēng)險(xiǎn)很低，但研究表明出現(xiàn)第二個(gè)抗體則大大增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，隨訪期間出現(xiàn)多種自身抗體陽(yáng)性的親屬與基線時(shí)多種自身抗體呈陽(yáng)性的親屬相比糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?？傊?，從單個(gè)抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)換為多個(gè)抗體陽(yáng)性意味著疾病在進(jìn)展，與增加臨床糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，受試者越年輕，出現(xiàn)其它抗體陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)越高，但一個(gè)階段的自身免疫進(jìn)展為下一個(gè)階段的自身免疫不僅僅限于在兒童早期，在兒童后期也出現(xiàn)一個(gè)互補(bǔ)的緩慢進(jìn)展的途徑發(fā)展胰島自身免疫和1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。與嬰兒期的“經(jīng)典”途徑(主要針對(duì)胰島素自身抗體)相比，這個(gè)互補(bǔ)途徑主要針對(duì)GAD抗原啟動(dòng)自身免疫。HLA-II類基因型可增加這種自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，GAD自身免疫進(jìn)展與HLA-DR3-DQ2以及DR4-DQ8單體型有關(guān)，早期進(jìn)展為多個(gè)抗體陽(yáng)性則與DQ2/DQ8以及DQ8/DQ8基因型有關(guān)，但在成人階段高危和中危HLA基因型之間進(jìn)展為多個(gè)抗體陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)是相似的，提示自身免疫存在異質(zhì)性。在1型糖尿病發(fā)病過(guò)程中澄清異質(zhì)性的確切概念以及識(shí)別其基本的機(jī)制對(duì)疾病預(yù)防有潛在重要的作用，為精準(zhǔn)靶向免疫干預(yù)策略提供可能。

　　本文另一個(gè)重要意義在于胰島自身免疫階梯式進(jìn)程為1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)選擇中間終點(diǎn)提供了設(shè)計(jì)機(jī)會(huì)，如對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)水平的系列亞組親屬篩查可獲得最大化效益。本文的優(yōu)勢(shì)在于研究隊(duì)列大，按照標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議每6~12個(gè)月隨訪1次，所有抗體中心化檢測(cè)。當(dāng)然也存在某些不足如隨訪時(shí)間不長(zhǎng)(隨訪中位數(shù)為2.2年)、GAD抗體檢測(cè)方法的變動(dòng)、部分親屬由于血清抗體存在陰轉(zhuǎn)陽(yáng)或陽(yáng)轉(zhuǎn)陰的變換導(dǎo)致重復(fù)篩查率低或納入缺失可能等。