引導語

　　特應(yīng)性皮炎（AD）是反復發(fā)作的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病。主要表現(xiàn)為紅斑、丘疹、脫屑和皮膚干燥。AD患者易伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病。發(fā)病以兒童及青少年多見，在不同年齡階段，皮損表現(xiàn)及分布具有不同的特點。流行病學發(fā)現(xiàn)，在過去的30年中，許多國家AD的患病率大幅度增加，兒童發(fā)病率達17%，成人發(fā)病率為2%~10%，并每年以>1%的速度增長［1］。最近一些Meta分析也表明，在一些低收入家庭AD的患病率在增加，尤其在非洲和東亞［2］。

　　AD的發(fā)病機制尚不完全明確，涉及環(huán)境、遺傳、免疫等因素。其中免疫機制假說認為，Th1/Th2不平衡在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，是一個雙向的炎癥性免疫反應(yīng)過程［3］。在AD急性期主要以Th2反應(yīng)為主，分泌白細胞介素（IL）4、IL?13，Th2細胞是記憶細胞，能表達皮膚淋巴細胞相關(guān)抗原，也能促進IgE的產(chǎn)生；慢性期以Th1反應(yīng)為主，分泌干擾素（IFN）γ、IL?12、IL?5、粒細胞巨噬細胞刺激因子，這些細胞因子促進嗜酸性粒細胞和巨噬細胞釋放。樹突細胞也在AD慢性期起作用，涉及細胞趨化、介導IgE相關(guān)抗原提呈到T細胞，進而促進T細胞因子的產(chǎn)生［4］。還有假說認為，過敏原通過受損的屏障（皮膚表皮細胞和腸道黏膜細胞形成）導致機體一系列反應(yīng)，機體為了修復表皮及黏膜屏障會釋放促炎癥因子，而炎癥因子的釋放會進一步增加腸道滲透性，從而引起過敏反應(yīng)的惡性循環(huán)［5］。

　　1、益生菌的相關(guān)知識及應(yīng)用

　　世界衛(wèi)生組織（WHO）定義“益生菌為活的微生物，補充適當?shù)臄?shù)量對宿主產(chǎn)生益處”。微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和益生菌/合生元（益生元混合劑）。臨床上廣泛使用的益生菌主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌，目前也有革蘭陽性菌、不致病的酵母菌、芽孢桿菌、大腸桿菌應(yīng)用的報道［6］。益生元的功能為促進益生菌繁殖，益生菌的功能較復雜，包括增強胃腸道上皮細胞屏障功能、促進抗感染免疫反應(yīng)、抑制炎癥性免疫反應(yīng)等［7］。除此之外，益生菌還能調(diào)節(jié)消化功能，能夠增加鈣的生物利用度、降低癌癥進展的風險、改善腸道疾病的黏膜炎癥、影響血糖及三酰甘油的水平及減低心血管疾病的風險。在皮膚科可以治療AD、尋常痤瘡、細菌性陰道病、外陰念珠菌病、口腔黏膜炎等［6］。

　　2、益生菌與AD的相關(guān)性

　　腸道是微生物的主要寄生部位，口腔、泌尿道、生殖系統(tǒng)及皮膚也有存在。腸道微生物與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其紊亂與AD發(fā)病有關(guān)［8］。通過比較患有特應(yīng)性疾病和非特應(yīng)性疾病嬰兒的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)具有顯著差異。非特應(yīng)性疾病嬰兒腸道中含有更多的雙歧桿菌和乳酸桿菌，而特應(yīng)性疾病嬰兒腸道中卻含有較多的梭狀芽孢桿菌［9］。益生菌與腸道黏膜相互作用的途經(jīng)和共生菌落一致，通過和上皮細胞的相互作用影響宿主的固有免疫和調(diào)節(jié)性免疫。通過口服微生態(tài)制劑可以抑制病原菌生長、減少炎癥因子的釋放、恢復腸道正常的屏障功能、降低腸道的滲透性等［6］。

　　3、益生菌在AD治療中的作用機制

　　3.1益生菌對腸道和皮膚屏障功能作用：益生菌能直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，提高上皮細胞的屏障功能，抑制病原微生物生長［10］。在小鼠模型中已經(jīng)證明了腸道屏障的完整性和免疫效應(yīng)之間有緊密聯(lián)系，鼠李糖桿菌能夠逆轉(zhuǎn)由于牛奶引起的腸道滲透性增加。益生菌和致病菌具有不同的病原體相關(guān)分子模式作為Toll樣受體（TLR）的配體，益生菌能夠與TLR2、TLR4相互作用，誘導產(chǎn)生IL?6，刺激潘氏細胞產(chǎn)生防御素，抑制致病菌病原體相關(guān)分子模式誘導產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）α。因此，益生菌可促進上皮細胞修復，保證屏障功能的完整性，抑制致病菌繁殖和入侵，減輕局部炎癥反應(yīng)。另一個機制涉及AD患者皮膚屏障功能缺陷，干酪乳桿菌ST11能夠抑制肥大細胞脫顆粒、TNF?α釋放，同時能夠減輕血管擴張及細胞水腫，從而加速炎癥性皮膚屏障功能的恢復。然而，在AD犬的動物模型中，益生菌不能改變絲聚合蛋白的表達［11］。

　　3.2益生菌對樹突細胞（DC）的作用：由于DC在T細胞分化Treg、Th1、Th2途徑中起重要作用，特定菌株的益生菌經(jīng)由上述途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。菌株通過共刺激及成熟標記的DC調(diào)節(jié)細胞因子IL?10和IL?12產(chǎn)生，雙歧桿菌菌株通過骨髓和漿細胞中的DC能顯著提高細胞因子IL?10的產(chǎn)生，而在這項研究中，乳酸桿菌菌株對細胞因子IL?10產(chǎn)生下調(diào)或無作用。雙歧桿菌菌株能下調(diào)共刺激分子CD80和CD40的表達，在某些研究中借助IL?10減少TNF?α的產(chǎn)生［12］。然而，特定的乳酸桿菌菌株可通過產(chǎn)生半成熟DC上調(diào)的共刺激分子引起Treg細胞和免疫耐受，同時能降低前細胞炎癥因子的產(chǎn)生［10］。

　　3.3益生菌對Thl和Th2細胞的影響：生命早期接觸益生菌可改變Th1/Th2平衡，向更有利于Th1細胞反應(yīng)的方向進行。另外，在AD患者中已報道，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)至關(guān)重要的T細胞減少，與IgE、嗜酸性粒細胞、IFN?γ增多相關(guān)。在小鼠模型中益生菌能上調(diào)Treg細胞水平，遷移到炎癥部位，抑制疾病的進展。益生菌經(jīng)由TLR介導，作用于腸上皮細胞產(chǎn)生效應(yīng)，這種效應(yīng)有菌株特異性，例如，不同的乳酸桿菌菌株產(chǎn)生不同的細胞因子，菌株LDR0723調(diào)節(jié)Th1反應(yīng)，菌株BNL1059和RGS1746調(diào)節(jié)Th2反應(yīng)［11］。

　　4、益生菌在AD中的治療作用

　　Matsumoto等［13］為檢測動物雙歧桿菌亞種乳酸菌LKM512對成人AD的作用，將44例患者隨機分為治療組和安慰劑組，用實時定量PCR測大便樣本中主要細菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、埃希菌屬等）的DNA，用代謝組學檢測大便樣本中的抗瘙癢物質(zhì)犬尿喹啉酸。同時對治療組和安慰劑組進行瘙癢改善程度評分、視覺模擬量表瘙癢程度評分（VASP）及皮膚科專用生活質(zhì)量評分，最后得出口服動物雙歧桿菌亞種乳酸菌LKM512能緩解AD患者的瘙癢，提高生活質(zhì)量評分，增加抗瘙癢物質(zhì)的表達。

　　為了評價益生菌混合物在輕中度AD中的治療作用，Yang等［14］進行了一項隨機雙盲對照試驗，2周洗脫期，6周干預(yù)。100例輕到中度AD患兒（2~9歲）隨機分為治療組和安慰劑組，治療組接受益生菌混合制劑（含有干酪乳桿菌、鼠李糖桿菌、植物乳桿菌、雙歧桿菌乳）治療。療效評價依據(jù)濕疹面積嚴重指數(shù)、VASP、代謝物菌株細胞計數(shù)、細胞因子（IL?4、IL?10、TNF?α）水平在0~6周內(nèi)的改變。經(jīng)統(tǒng)計學分析，6周后治療組和安慰劑組細胞因子水平差異無統(tǒng)計學意義（IL?4，P=0.50，IL?10，P=0.58，TNF?α，P=0.82），同時兩組均表現(xiàn)出臨床癥狀的改善（濕疹面積嚴重指數(shù)，P=0.00，VASP，P=0.00）。提示益生菌經(jīng)過6周可以定植在腸道，然而，尚不能確定益生菌對輕中度AD患兒的治療及免疫調(diào)節(jié)作用。

　　為了評價益生菌混合制劑在中重度AD中的治療作用，Ye?ilova等［15］收集了40例中重度AD患兒（1~13歲），隨機分為治療組和安慰劑組，治療組接受8周的益生菌的混合制劑（雙歧桿菌、乳酸桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳酸桿菌）。根據(jù)血清細胞因子、嗜酸性粒細胞陽離子球蛋白、AD嚴重程度評分、總IgE水平評價，結(jié)果相對于安慰劑組，益生菌干預(yù)能有效降低AD嚴重程度評分、降低血清細胞因子IL?5、IL?6、IFN?γ及總IgE水平，但細胞因子IL?2、IL?4、IL?10、嗜酸性粒細胞陽離子球蛋白、TNF?α未降低。

　　為調(diào)查AD患兒中鼠李糖桿菌對皮膚、腸道的影響，以及患兒體液免疫反應(yīng)，有研究對39例AD患兒進行一項3個月的隨機雙盲試驗。其中19例接受含有5×107CFU/g鼠李糖桿菌水解的酪蛋白配方奶粉，20例服用不含有該鼠李糖桿菌水解的酪蛋白配方奶粉。在試驗開始時、1個月、3個月收集樣本（血、尿及用棉簽在皮膚上取樣）。通過流式細胞儀計算外周血CD19+/CD27+B細胞的比例。腸道及皮膚的細菌菌落通過PCR計數(shù)，結(jié)果：IgA、IgM分泌細胞的比例在治療組中顯著減少。觀察1個月時，治療組與非治療組IgA比值比為0.59（95%CI0.36~0.99，P=0.044），IgM（95%CI0.29~0.96，P=0.036），CD19+/CD27+B細胞比例在益生菌治療組增加，非治療組未增加。腸道內(nèi)雙歧桿菌的種類在研究組間差異無統(tǒng)計學意義，同時在嬰兒皮膚上治療組與非治療組雙岐桿菌與擬球梭菌的細胞豐度一樣。結(jié)論為特定種類的益生菌能夠增加腸道屏障功能，有助于免疫反應(yīng)的發(fā)展。因此，特定種類的微生物能夠保護腸道免受大分子的侵犯，通過促進免疫系統(tǒng)的成熟提高應(yīng)對感染的能力［16］。

　　5、益生菌在AD中的預(yù)防作用

　　2015年1月世界過敏組織公布了關(guān)于過敏性疾病預(yù)防指南，建議益生菌可用于有高度過敏風險患兒的母親中，可在其孕期及哺乳中適當補充以減少患AD的風險。然而，上述建議基于有限的證據(jù)，對菌株、劑量、治療時間尚未明確說明。

　　為了評價服用含益生元和免疫活性低聚糖配方奶粉的嬰兒在1年內(nèi)AD的發(fā)生率，Grüber等［17］在歐洲5個國家招募了出生8周的嬰兒隨訪1年，隨機分成3組，益生元組414例、對照組416例、300例嬰兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。益生元組AD發(fā)生率（5.7%）顯著低于對照組（9.7%，P=0.04），也低于完全母乳喂養(yǎng)組的發(fā)生率（7.3%）。相當于25個嬰兒口服益生元能預(yù)防1個嬰兒患AD。

　　有過敏風險的孕婦在孕期及產(chǎn)后服用益生菌可對嬰兒AD起預(yù)防作用。Panduru等［18］進行了一項Meta分析，最終僅有16項研究符合標準，分析表明，口服益生菌可以預(yù)防AD（OR=0.64，P<0.001），隨后分為3個亞群來對比分析不同條件下的預(yù)防作用。亞群1：分為一般人群和高過敏風險的人群，比較兩組口服益生菌后進展為AD的預(yù)防作用（OR=0.53，P=0.005；OR=0.66，P<0.001）；亞群2：分為產(chǎn)前及產(chǎn)后服用益生菌與單純產(chǎn)后服用益生菌AD的預(yù)防作用（OR=0.61，P<0.001；OR=0.95，P<0.82）；亞群3：分為單純服用乳酸桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌的混合制劑用來預(yù)防AD（OR=0.70，P=0.004；OR=0.62，P<0.001），結(jié)果表明，無論對一般人群還是高過敏風險的人群在產(chǎn)前及產(chǎn)后連續(xù)服用益生菌可以預(yù)防嬰兒患AD。

　　6、結(jié)語

　　菌株特異性或者遺傳因素影響益生菌在AD患兒的療效，需要在益生菌的種類、服用時間及劑量上進一步探討［19］。大量臨床試驗及Meta分析表明益生菌作為一種安全、便宜、便捷的選擇可以用來預(yù)防AD，雖然在治療上已有利用益生菌減輕中到重度AD患者瘙癢程度，進而改善生活質(zhì)量的報道，但應(yīng)進一步開展多中心、大樣本對照試驗，才能得出可靠的結(jié)論。