引導(dǎo)語

　　特應(yīng)性皮炎（AD）是反復(fù)發(fā)作的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病。主要表現(xiàn)為紅斑、丘疹、脫屑和皮膚干燥。AD患者易伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病。發(fā)病以兒童及青少年多見，在不同年齡階段，皮損表現(xiàn)及分布具有不同的特點(diǎn)。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，在過去的30年中，許多國家AD的患病率大幅度增加，兒童發(fā)病率達(dá)17%，成人發(fā)病率為2%~10%，并每年以>1%的速度增長［1］。最近一些Meta分析也表明，在一些低收入家庭AD的患病率在增加，尤其在非洲和東亞［2］。

　　AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，涉及環(huán)境、遺傳、免疫等因素。其中免疫機(jī)制假說認(rèn)為，Th1/Th2不平衡在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，是一個(gè)雙向的炎癥性免疫反應(yīng)過程［3］。在AD急性期主要以Th2反應(yīng)為主，分泌白細(xì)胞介素（IL）4、IL?13，Th2細(xì)胞是記憶細(xì)胞，能表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，也能促進(jìn)IgE的產(chǎn)生；慢性期以Th1反應(yīng)為主，分泌干擾素（IFN）γ、IL?12、IL?5、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子，這些細(xì)胞因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放。樹突細(xì)胞也在AD慢性期起作用，涉及細(xì)胞趨化、介導(dǎo)IgE相關(guān)抗原提呈到T細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞因子的產(chǎn)生［4］。還有假說認(rèn)為，過敏原通過受損的屏障（皮膚表皮細(xì)胞和腸道黏膜細(xì)胞形成）導(dǎo)致機(jī)體一系列反應(yīng)，機(jī)體為了修復(fù)表皮及黏膜屏障會(huì)釋放促炎癥因子，而炎癥因子的釋放會(huì)進(jìn)一步增加腸道滲透性，從而引起過敏反應(yīng)的惡性循環(huán)［5］。

　　1、益生菌的相關(guān)知識(shí)及應(yīng)用

　　世界衛(wèi)生組織（WHO）定義“益生菌為活的微生物，補(bǔ)充適當(dāng)?shù)臄?shù)量對(duì)宿主產(chǎn)生益處”。微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和益生菌/合生元（益生元混合劑）。臨床上廣泛使用的益生菌主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌，目前也有革蘭陽性菌、不致病的酵母菌、芽孢桿菌、大腸桿菌應(yīng)用的報(bào)道［6］。益生元的功能為促進(jìn)益生菌繁殖，益生菌的功能較復(fù)雜，包括增強(qiáng)胃腸道上皮細(xì)胞屏障功能、促進(jìn)抗感染免疫反應(yīng)、抑制炎癥性免疫反應(yīng)等［7］。除此之外，益生菌還能調(diào)節(jié)消化功能，能夠增加鈣的生物利用度、降低癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善腸道疾病的黏膜炎癥、影響血糖及三酰甘油的水平及減低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在皮膚科可以治療AD、尋常痤瘡、細(xì)菌性陰道病、外陰念珠菌病、口腔黏膜炎等［6］。

　　2、益生菌與AD的相關(guān)性

　　腸道是微生物的主要寄生部位，口腔、泌尿道、生殖系統(tǒng)及皮膚也有存在。腸道微生物與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其紊亂與AD發(fā)病有關(guān)［8］。通過比較患有特應(yīng)性疾病和非特應(yīng)性疾病嬰兒的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)具有顯著差異。非特應(yīng)性疾病嬰兒腸道中含有更多的雙歧桿菌和乳酸桿菌，而特應(yīng)性疾病嬰兒腸道中卻含有較多的梭狀芽孢桿菌［9］。益生菌與腸道黏膜相互作用的途經(jīng)和共生菌落一致，通過和上皮細(xì)胞的相互作用影響宿主的固有免疫和調(diào)節(jié)性免疫。通過口服微生態(tài)制劑可以抑制病原菌生長、減少炎癥因子的釋放、恢復(fù)腸道正常的屏障功能、降低腸道的滲透性等［6］。

　　3、益生菌在AD治療中的作用機(jī)制

　　3.1益生菌對(duì)腸道和皮膚屏障功能作用：益生菌能直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，提高上皮細(xì)胞的屏障功能，抑制病原微生物生長［10］。在小鼠模型中已經(jīng)證明了腸道屏障的完整性和免疫效應(yīng)之間有緊密聯(lián)系，鼠李糖桿菌能夠逆轉(zhuǎn)由于牛奶引起的腸道滲透性增加。益生菌和致病菌具有不同的病原體相關(guān)分子模式作為Toll樣受體（TLR）的配體，益生菌能夠與TLR2、TLR4相互作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL?6，刺激潘氏細(xì)胞產(chǎn)生防御素，抑制致病菌病原體相關(guān)分子模式誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）α。因此，益生菌可促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)，保證屏障功能的完整性，抑制致病菌繁殖和入侵，減輕局部炎癥反應(yīng)。另一個(gè)機(jī)制涉及AD患者皮膚屏障功能缺陷，干酪乳桿菌ST11能夠抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、TNF?α釋放，同時(shí)能夠減輕血管擴(kuò)張及細(xì)胞水腫，從而加速炎癥性皮膚屏障功能的恢復(fù)。然而，在AD犬的動(dòng)物模型中，益生菌不能改變絲聚合蛋白的表達(dá)［11］。

　　3.2益生菌對(duì)樹突細(xì)胞（DC）的作用：由于DC在T細(xì)胞分化Treg、Th1、Th2途徑中起重要作用，特定菌株的益生菌經(jīng)由上述途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。菌株通過共刺激及成熟標(biāo)記的DC調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL?10和IL?12產(chǎn)生，雙歧桿菌菌株通過骨髓和漿細(xì)胞中的DC能顯著提高細(xì)胞因子IL?10的產(chǎn)生，而在這項(xiàng)研究中，乳酸桿菌菌株對(duì)細(xì)胞因子IL?10產(chǎn)生下調(diào)或無作用。雙歧桿菌菌株能下調(diào)共刺激分子CD80和CD40的表達(dá)，在某些研究中借助IL?10減少TNF?α的產(chǎn)生［12］。然而，特定的乳酸桿菌菌株可通過產(chǎn)生半成熟DC上調(diào)的共刺激分子引起Treg細(xì)胞和免疫耐受，同時(shí)能降低前細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生［10］。

　　3.3益生菌對(duì)Thl和Th2細(xì)胞的影響：生命早期接觸益生菌可改變Th1/Th2平衡，向更有利于Th1細(xì)胞反應(yīng)的方向進(jìn)行。另外，在AD患者中已報(bào)道，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)至關(guān)重要的T細(xì)胞減少，與IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、IFN?γ增多相關(guān)。在小鼠模型中益生菌能上調(diào)Treg細(xì)胞水平，遷移到炎癥部位，抑制疾病的進(jìn)展。益生菌經(jīng)由TLR介導(dǎo)，作用于腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)，這種效應(yīng)有菌株特異性，例如，不同的乳酸桿菌菌株產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，菌株LDR0723調(diào)節(jié)Th1反應(yīng)，菌株BNL1059和RGS1746調(diào)節(jié)Th2反應(yīng)［11］。

　　4、益生菌在AD中的治療作用

　　Matsumoto等［13］為檢測動(dòng)物雙歧桿菌亞種乳酸菌LKM512對(duì)成人AD的作用，將44例患者隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，用實(shí)時(shí)定量PCR測大便樣本中主要細(xì)菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、埃希菌屬等）的DNA，用代謝組學(xué)檢測大便樣本中的抗瘙癢物質(zhì)犬尿喹啉酸。同時(shí)對(duì)治療組和安慰劑組進(jìn)行瘙癢改善程度評(píng)分、視覺模擬量表瘙癢程度評(píng)分（VASP）及皮膚科專用生活質(zhì)量評(píng)分，最后得出口服動(dòng)物雙歧桿菌亞種乳酸菌LKM512能緩解AD患者的瘙癢，提高生活質(zhì)量評(píng)分，增加抗瘙癢物質(zhì)的表達(dá)。

　　為了評(píng)價(jià)益生菌混合物在輕中度AD中的治療作用，Yang等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，2周洗脫期，6周干預(yù)。100例輕到中度AD患兒（2~9歲）隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，治療組接受益生菌混合制劑（含有干酪乳桿菌、鼠李糖桿菌、植物乳桿菌、雙歧桿菌乳）治療。療效評(píng)價(jià)依據(jù)濕疹面積嚴(yán)重指數(shù)、VASP、代謝物菌株細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子（IL?4、IL?10、TNF?α）水平在0~6周內(nèi)的改變。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，6周后治療組和安慰劑組細(xì)胞因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（IL?4，P=0.50，IL?10，P=0.58，TNF?α，P=0.82），同時(shí)兩組均表現(xiàn)出臨床癥狀的改善（濕疹面積嚴(yán)重指數(shù)，P=0.00，VASP，P=0.00）。提示益生菌經(jīng)過6周可以定植在腸道，然而，尚不能確定益生菌對(duì)輕中度AD患兒的治療及免疫調(diào)節(jié)作用。

　　為了評(píng)價(jià)益生菌混合制劑在中重度AD中的治療作用，Ye?ilova等［15］收集了40例中重度AD患兒（1~13歲），隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，治療組接受8周的益生菌的混合制劑（雙歧桿菌、乳酸桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳酸桿菌）。根據(jù)血清細(xì)胞因子、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子球蛋白、AD嚴(yán)重程度評(píng)分、總IgE水平評(píng)價(jià)，結(jié)果相對(duì)于安慰劑組，益生菌干預(yù)能有效降低AD嚴(yán)重程度評(píng)分、降低血清細(xì)胞因子IL?5、IL?6、IFN?γ及總IgE水平，但細(xì)胞因子IL?2、IL?4、IL?10、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子球蛋白、TNF?α未降低。

　　為調(diào)查AD患兒中鼠李糖桿菌對(duì)皮膚、腸道的影響，以及患兒體液免疫反應(yīng)，有研究對(duì)39例AD患兒進(jìn)行一項(xiàng)3個(gè)月的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。其中19例接受含有5×107CFU/g鼠李糖桿菌水解的酪蛋白配方奶粉，20例服用不含有該鼠李糖桿菌水解的酪蛋白配方奶粉。在試驗(yàn)開始時(shí)、1個(gè)月、3個(gè)月收集樣本（血、尿及用棉簽在皮膚上取樣）。通過流式細(xì)胞儀計(jì)算外周血CD19+/CD27+B細(xì)胞的比例。腸道及皮膚的細(xì)菌菌落通過PCR計(jì)數(shù)，結(jié)果：IgA、IgM分泌細(xì)胞的比例在治療組中顯著減少。觀察1個(gè)月時(shí)，治療組與非治療組IgA比值比為0.59（95%CI0.36~0.99，P=0.044），IgM（95%CI0.29~0.96，P=0.036），CD19+/CD27+B細(xì)胞比例在益生菌治療組增加，非治療組未增加。腸道內(nèi)雙歧桿菌的種類在研究組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)在嬰兒皮膚上治療組與非治療組雙岐桿菌與擬球梭菌的細(xì)胞豐度一樣。結(jié)論為特定種類的益生菌能夠增加腸道屏障功能，有助于免疫反應(yīng)的發(fā)展。因此，特定種類的微生物能夠保護(hù)腸道免受大分子的侵犯，通過促進(jìn)免疫系統(tǒng)的成熟提高應(yīng)對(duì)感染的能力［16］。

　　5、益生菌在AD中的預(yù)防作用

　　2015年1月世界過敏組織公布了關(guān)于過敏性疾病預(yù)防指南，建議益生菌可用于有高度過敏風(fēng)險(xiǎn)患兒的母親中，可在其孕期及哺乳中適當(dāng)補(bǔ)充以減少患AD的風(fēng)險(xiǎn)。然而，上述建議基于有限的證據(jù)，對(duì)菌株、劑量、治療時(shí)間尚未明確說明。

　　為了評(píng)價(jià)服用含益生元和免疫活性低聚糖配方奶粉的嬰兒在1年內(nèi)AD的發(fā)生率，Grüber等［17］在歐洲5個(gè)國家招募了出生8周的嬰兒隨訪1年，隨機(jī)分成3組，益生元組414例、對(duì)照組416例、300例嬰兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。益生元組AD發(fā)生率（5.7%）顯著低于對(duì)照組（9.7%，P=0.04），也低于完全母乳喂養(yǎng)組的發(fā)生率（7.3%）。相當(dāng)于25個(gè)嬰兒口服益生元能預(yù)防1個(gè)嬰兒患AD。

　　有過敏風(fēng)險(xiǎn)的孕婦在孕期及產(chǎn)后服用益生菌可對(duì)嬰兒AD起預(yù)防作用。Panduru等［18］進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，最終僅有16項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)，分析表明，口服益生菌可以預(yù)防AD（OR=0.64，P<0.001），隨后分為3個(gè)亞群來對(duì)比分析不同條件下的預(yù)防作用。亞群1：分為一般人群和高過敏風(fēng)險(xiǎn)的人群，比較兩組口服益生菌后進(jìn)展為AD的預(yù)防作用（OR=0.53，P=0.005；OR=0.66，P<0.001）；亞群2：分為產(chǎn)前及產(chǎn)后服用益生菌與單純產(chǎn)后服用益生菌AD的預(yù)防作用（OR=0.61，P<0.001；OR=0.95，P<0.82）；亞群3：分為單純服用乳酸桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌的混合制劑用來預(yù)防AD（OR=0.70，P=0.004；OR=0.62，P<0.001），結(jié)果表明，無論對(duì)一般人群還是高過敏風(fēng)險(xiǎn)的人群在產(chǎn)前及產(chǎn)后連續(xù)服用益生菌可以預(yù)防嬰兒患AD。

　　6、結(jié)語

　　菌株特異性或者遺傳因素影響益生菌在AD患兒的療效，需要在益生菌的種類、服用時(shí)間及劑量上進(jìn)一步探討［19］。大量臨床試驗(yàn)及Meta分析表明益生菌作為一種安全、便宜、便捷的選擇可以用來預(yù)防AD，雖然在治療上已有利用益生菌減輕中到重度AD患者瘙癢程度，進(jìn)而改善生活質(zhì)量的報(bào)道，但應(yīng)進(jìn)一步開展多中心、大樣本對(duì)照試驗(yàn)，才能得出可靠的結(jié)論。