系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）是一種多系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)為微血管異常、免疫異常激活，并最終導(dǎo)致了皮膚及內(nèi)臟器官的過量纖維化。系統(tǒng)性硬皮病有著不同的、相互重疊且分界并不清楚的許多亞型，臨床上，根據(jù)皮膚的受累程度，系統(tǒng)性硬皮病可以分為兩個(gè)主要亞型：局限性系統(tǒng)性硬皮病以及彌漫的系統(tǒng)性硬皮病。兩種亞型都可以累及內(nèi)臟器官。

　　SSc確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但SSc的發(fā)病是在遺傳易感的基礎(chǔ)上，接觸特定環(huán)境因子的機(jī)制被大多數(shù)人所認(rèn)同，這些特定的環(huán)境因子可以在表觀層面引起改變，繼而導(dǎo)致了一系列的分子層面的改變，最終導(dǎo)致SSc。

　　1、SSc的遺傳學(xué)研究

　　在有SSc家族史的人群中，SSc的發(fā)病率高于一般人群的發(fā)病率，提示SSc的確是一種遺傳易感的疾病。但是，SSc并非孟德爾遺傳的單基因病，而是一種復(fù)雜的多基因疾病。陽性的家族史會(huì)增加人群的相對(duì)危險(xiǎn)度，相對(duì)危險(xiǎn)度在同胞中會(huì)增加15~19倍，而一級(jí)親屬中會(huì)增加13~15倍。SSc具有明顯的種族差異性，歐洲SSc的發(fā)病率要明顯高于亞洲人群。

　　2、與SSc關(guān)聯(lián)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因

　　HLA系統(tǒng)的種類是可以遺傳的，并已經(jīng)被證明與包含SSc的很多免疫疾病的發(fā)病有關(guān)。

　　在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，HLA抗原（A23、B18、DR11）與SSc患者相關(guān)，雖然其沒有與某種亞型直接相關(guān)，但其產(chǎn)生卻與更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)有關(guān)。國外已經(jīng)針對(duì)系統(tǒng)性硬皮病進(jìn)行了多次全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，發(fā)現(xiàn)多個(gè)HLA相關(guān)基因及非人類白細(xì)胞抗原相關(guān)基因。最近的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究顯示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）與SSc及其自身抗體出現(xiàn)相關(guān)。

　　3、與SSc相關(guān)的非HLA基因

　　有研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者的基因中SNP位點(diǎn)都有改變。在GWAS研究中發(fā)現(xiàn)，IRF8基因的位點(diǎn)rs11642873和GRB10基因的位點(diǎn)rs12540874均可能與局限性SSc發(fā)病相關(guān)。骨橋蛋白在SSc患者中高度表達(dá)并在皮膚纖維化中起作用。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子在炎癥及免疫反應(yīng)中都有重要作用，有文獻(xiàn)報(bào)道，Toll樣受體基因也和SSc的致病有所關(guān)聯(lián)。

　　4、SSc的遺傳易感性研究前景

　　近年來在自身免疫性疾病中，對(duì)基因拷貝數(shù)變異的研究也進(jìn)行了大量工作，針對(duì)SSc患者的基因拷貝數(shù)變異研究或許能為SSc的易感性研究開辟一條新的思路。表觀遺傳學(xué)研究是目前探討基因與環(huán)境相互作用導(dǎo)致疾病的重要方向。對(duì)于SSc患者，有作者報(bào)道了FLI1基因的甲基化和組蛋白乙?；赡芘cSSc的發(fā)病有關(guān)，并在體外成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中得到證實(shí)。

　　目前研究確定了遺傳因素在SSc生理病理過程中占有重要地位。作為一種多因素疾病，某些位點(diǎn)的多態(tài)性可能是導(dǎo)致疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。然而，這些簡單多態(tài)性的影響有限，當(dāng)相關(guān)性研究在更廣泛的群體中進(jìn)行，疾病不同表型的復(fù)制模型更加精確時(shí)，或?qū)Sc易感基因和該病生理病理過程的揭示帶來新的幫助。