帕博利珠聯(lián)合化療乳腺癌患者病理完全緩解率倍增

化療是乳腺癌患者最主要的治療之一，但大約25%的早期乳腺癌患者在5年內(nèi)可能會(huì)復(fù)發(fā)。為了避免這一情況，最近的研究把已經(jīng)批準(zhǔn)用于三陰性乳腺癌和激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）引入到早期乳腺癌的治療之中，發(fā)現(xiàn)這一藥物能夠有效地緩解早期乳腺癌患者的病情。研究發(fā)表在《JAMA Oncology》雜志上。

這項(xiàng)2期臨床適應(yīng)性I-SPY2試驗(yàn)（NCT01042379）共分析了250名高危II/III期乳腺癌女性，其中181名女性被隨機(jī)分配接受紫杉醇和蒽環(huán)類的新輔助化療，69名女性在接受化療的同時(shí)還接受了4個(gè)周期的帕博利珠單抗治療。接受聯(lián)合治療的女性中，40名患有激素受體陽(yáng)性乳腺癌，29名患有三陰性乳腺癌。研究人員評(píng)估了治療后患者的病理完全緩解率（pCR）、殘留腫瘤負(fù)荷（RCB）和3年無(wú)事件生存和遠(yuǎn)處無(wú)復(fù)發(fā)生存。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療患者的pCR明顯高于僅接受新輔助化療的患者，在HER2陰性（44%vs17%）、激素受體陽(yáng)性/HER2陰性（30%vs13%）以及三陰性（60%vs22%）乳腺癌患者中皆是如此。同時(shí)，接受帕博利珠單抗治療患者的RCB也較低。隨訪了2.8年之后的結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療并獲得pCR的患者，其3年無(wú)事件生存率可達(dá)93%。

在治療的安全性方面，帕博利珠單抗主要會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件，但絕大多數(shù)均為1-2級(jí)事件，可通過(guò)中斷用藥或使用糖皮質(zhì)激素來(lái)緩解；免疫相關(guān)不良事件主要涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括甲狀腺功能異常（13.0%）和腎上腺功能不全（8.7%）等；沒(méi)有出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件所導(dǎo)致的死亡。

研究人員指出，帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療能夠使激素受體陽(yáng)性/HER2陰性患者和三陰性乳腺癌患者的pCR提高至原來(lái)的1倍以上，這意味著HER2陰性的早期乳腺癌患者使用帕博利珠單抗治療在3期試驗(yàn)中也很有可能取得成功。這一結(jié)果提示，在免疫系統(tǒng)尚未受到明顯損害的癌癥早期階段使用免疫靶向藥物可能會(huì)更有效。

妥卡替尼延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存期

HER2靶向藥物的出現(xiàn)改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療，但仍有部分乳腺癌患者在經(jīng)過(guò)多種HER2靶向藥物治療后仍然出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，這時(shí)患者的治療選擇就十分有限。最近出現(xiàn)的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（tucatinib）給這些患者帶來(lái)了新的希望，有望延長(zhǎng)患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

這項(xiàng)2期臨床HER2CLIMB試驗(yàn)（NCT02614794）納入了612名既往接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）和恩美曲妥珠單抗（trastuzumabemtansine）治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)接受妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱（capecitabine）治療或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱治療。研究在480名患者中評(píng)估了無(wú)進(jìn)展生存期，在612例患者中評(píng)估了總生存期、腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率和安全性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妥卡替尼組和對(duì)照組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為33.1%和12.3%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了46%（HR0.54,95%CI0.42-0.71;P<0.001）；兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月。

妥卡替尼組和對(duì)照組的2年總生存率分別為44.9%和26.6%，妥卡替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（0.66,0.50-0.88;P=0.005）；兩組的中位總生存期分別為21.9個(gè)月和17.4個(gè)月。

在47%的腦轉(zhuǎn)移患者中，兩組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為24.9%和0%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%（0.48,0.34-0.69;P<0.001）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。

在治療的安全性上，妥卡替尼組的常見(jiàn)不良事件包括腹瀉（80.9%）、掌跖紅腫疼痛綜合征（63.4%）、惡心（58.4%）、疲勞（45.0%）和嘔吐（35.9%）；妥卡替尼組出現(xiàn)3級(jí)或以上的腹瀉（12.9%vs8.6%）和轉(zhuǎn)氨酶水平升高（4.5%vs0.5%）的比例較對(duì)照組更高。

研究人員指出，接受過(guò)大量HER2靶向治療之后仍不幸出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，在使用曲妥珠單抗和卡培他濱治療的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合靶向HER2的妥卡替尼還是可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期；即使是在已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者之中，無(wú)進(jìn)展生存期也能夠有所延長(zhǎng)。雖然妥卡替尼治療期間可能出現(xiàn)腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，但同時(shí)發(fā)表的評(píng)論指出，這一藥物的安全性已經(jīng)十分出色。

曲妥珠deruxtecan對(duì)經(jīng)治的HER2陽(yáng)性乳腺癌有效

曲妥珠單抗deruxtecan（trastuzumabderuxtecan，DS-8201）是由抗HER2抗體、可裂解的四肽接頭和細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成的抗體-藥物偶聯(lián)物。在之前的1期劑量探索試驗(yàn)中，已經(jīng)讓晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者獲得了緩解，最近的研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗deruxtecan對(duì)于既往接受過(guò)恩美曲妥珠單抗治療的患者中同樣有效。研究也發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

這項(xiàng)2期臨床DESTINY-Breast01試驗(yàn)（NCT03248492）納入了既往接受過(guò)各種治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。參與者中位接受了6種不同的治療，其中包括恩美曲妥珠單抗治療。研究首先確定了曲妥珠單抗deruxtecan的用藥推薦劑量為5.4mg/kg體重；隨后評(píng)估了這一推薦劑量在184名患者中的療效和安全性。

意向治療分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，112例患者在接受治療后獲得了客觀緩解（60.9%,95%CI53.4%-68.0%）。中位隨訪11.1個(gè)月的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月（95%CI13.8-16.9），中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月（95%CI12.7-未達(dá)到）。

在治療的安全性方面，研究中最常見(jiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（20.7%）、貧血（8.7%）和惡心（7.6%）。獨(dú)立分析認(rèn)為，曲妥珠單抗deruxtecan治療與13.6%患者的間質(zhì)性肺病有關(guān)，其中1-2級(jí)占10.9%，3-4級(jí)占0.5%，5級(jí)（死亡）的患者占2.2%。