近年來癌癥的發(fā)病率及死亡人數(shù)逐年增高，已成為僅次于心臟病的第二大死因，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的30%，根據(jù)美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計，2019年全美約有27.1萬患者被診斷為乳腺癌，4.2萬患者死于乳腺癌，而且隨著年齡的增長，乳腺癌發(fā)病率逐漸升高[1]。既往研究表明，乳腺癌的易患因素為遺傳[2]、初潮及絕經(jīng)年齡、生育第一胎的年齡、既往癌癥病史和生活方式[3-4]。

近年來，越來越多的研究表明生活方式是影響乳腺癌發(fā)病率的首要原因，其中肥胖[5]、代謝綜合征[6]、Ⅱ型糖尿病[7]和高膽固醇血癥都被確定為乳腺癌危險因素，運動則是乳腺癌發(fā)病的保護因素。

多年臨床實踐證實，體內(nèi)膽固醇代謝紊亂是許多疾病的特征，包括動脈粥樣硬化[8]以及多種類型的惡性腫瘤[9-10]。其中，膽固醇水平的升高與乳腺癌的預后有著密切的聯(lián)系，已經(jīng)引起國內(nèi)外專家的高度重視。本文就膽固醇在乳腺癌發(fā)病中的作用及對乳腺癌預后的影響進行綜述，以期對高膽固醇血癥與乳腺癌之間關系的研究提供新的思路和方向。

膽固醇的代謝

膽固醇是細胞膜的重要組成部分，在細胞完整性和細胞功能中起著關鍵作用[11-12]。外源性膽固醇主要從食物中獲得，在腸腔內(nèi)與磷脂和膽汁酸結合，在腸黏膜吸收后形成膽固醇酯。內(nèi)源性膽固醇在細胞胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，不能通過血液運輸，因此它以高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)或低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)的形式結合在脂質(zhì)和蛋白質(zhì)中，其限速酶為羥甲基戊二酰輔酶A也稱HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)[12-13]。

當它到達目標組織時，細胞吞噬低密度脂蛋白，其中的膽固醇被釋放出來，成為細胞膜的結構成分或用于合成類固醇及維生素D[14]。此外，游離膽固醇還負調(diào)節(jié)甾醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白-2(Sterolregulatoryelement-bindingprotein2,SREBP-2)，這是細胞內(nèi)膽固醇水平的主要轉(zhuǎn)錄因子之一[15]。

膽固醇與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展

多項基礎研究表明，膽固醇水平的異常與乳腺癌細胞的增殖和遷移密切相關。動物實驗研究表明，高膽固醇膳食有可能增加乳腺癌小鼠模型MMTV-pyMT中的腫瘤進展和轉(zhuǎn)移[16]。為了進一步確定高脂血癥在乳腺癌生長中的作用，Alikhani等將乳腺癌細胞系Met-1和Mvt-1注射到載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)基因敲除小鼠和野生型小鼠的乳腺脂肪墊中，并給予兩組小鼠高脂肪/高膽固醇飲食。

與野生型小鼠相比，載脂蛋白E敲除小鼠的轉(zhuǎn)移和腫瘤生長明顯增加[17]。進一步研究表明，喂食高膽固醇的載脂蛋白E基因敲除小鼠可激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB，也成為AKT)，從而促進腫瘤生長。此外，當用PI3K抑制劑BKM120治療小鼠時，乳腺癌的生長速度降低[17]。乳腺癌發(fā)病機制與幾種對膽固醇穩(wěn)態(tài)有重要作用的酶和蛋白質(zhì)失調(diào)有關。

Nelson等研究表明，高膽固醇已成為乳腺癌發(fā)病的危險因素，膽固醇升高與乳腺癌預后不良有關，服用降低膽固醇的藥物可以降低乳腺癌的復發(fā)。膽固醇的代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇(27-hydroxycholesterol,27-OHC)可作為內(nèi)源性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，促進乳腺癌細胞的增殖、分化、遷移[18]。Zhao等研究表明，羧基末端結合蛋白(C-terminal-bindingprotein,CtBP)具有轉(zhuǎn)錄輔助抑制因子的功能，可以通過抑制膽固醇和激活轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)信號轉(zhuǎn)導抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移[19]。

各型乳腺癌中膽固醇水平差異的研究進展

激素受體(hormonereceptor,HR)狀態(tài)、人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)過度擴增和核細胞增殖分子Ki-67的表達水平在乳腺癌中具有極大的預后價值]。Luminal分子分型就是基于上述因素對乳腺癌進行分型，各型預后及治療差別較大，研究膽固醇對各型乳腺癌的影響，可以更好對乳腺癌預后進行研究，并進一步對各型乳腺癌患者進行個體化治療。

3.1膽固醇對雌激素受體陽性乳腺癌的影響

雌激素對于乳腺的生長和發(fā)育至關重要，并可促進乳腺癌的進展，大多數(shù)人類乳腺癌最初依賴于雌激素并且雌激素水平降低時乳腺癌細胞生長減慢，雌激素通過兩種核雌激素受體(ERα和ERβ)發(fā)揮作用。在分子水平上，乳腺癌的發(fā)生主要由雌激素和雌激素受體(estrogenreceptor,ER)的異?；钚则?qū)動。Esau等研究表明，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(Cholesterylestertransferprotein,CETP)的功能是將HDL轉(zhuǎn)化為LDL或者超低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)，完成膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。

在ER+乳腺癌細胞系MCF-7中敲除CETP，可使膽固醇水平下降，此時細胞對細胞毒性化合物(他莫昔芬)的抵抗性較小，更易發(fā)生細胞凋亡]。Simigdala等表明，ER陽性乳腺癌中如有長期雌激素缺乏會引起膽固醇合成增加，在ER陰性乳腺癌中則不會出現(xiàn)此類情況，此外，應用小干擾RNA(siRNA)靶向膽固醇生物合成途徑的各個基因可導致ER+乳腺癌細胞增殖下降30%~50%[24]。

3.2膽固醇對孕激素受體陽性乳腺癌的影響

孕激素在雌性生殖系統(tǒng)中調(diào)節(jié)細胞增殖和分化。研究表明，孕激素受體表達量與病理分級、腫瘤大小和腋窩淋巴結受累呈負相關。因此，孕激素受體(progesteronereceptor,PR)陽性腫瘤較陰性腫瘤預后更好。Liang等表明，膽固醇合成抑制劑RO48-8071(RO)通過泛素依賴性降解途徑降低PR蛋白表達最終降低醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)誘導的CD44蛋白表達，進而抑制乳腺癌的生長及轉(zhuǎn)移。因此，RO可用于臨床治療和預防激素依賴性乳腺癌[26]。

3.3膽固醇對HER-2陽性乳腺癌的影響

HER2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與細胞生長、分化和遷移，有18%~20%的患者為HER2陽性乳腺癌。有研究表明，HER2陽性乳腺癌比HER2陰性乳腺癌預后差[27]。Gallagher等進行了一項動物實驗，研究表明HER2過表達的小鼠乳腺癌細胞低密度脂蛋白受體(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR)高表達，并且具有高循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)的小鼠比低LDL-C的小鼠腫瘤更大。

沉默腫瘤細胞中的LDLR小鼠后，HER2過表達腫瘤的生長減少，并且含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3,Caspase-3)裂解增加，從而使腫瘤細胞凋亡增加。此外，體外實驗也表明，沉默LDLR導致血清饑餓條件下細胞存活率降低，也與Caspase-3裂解相關。

3.4膽固醇對三陰性乳腺癌的影響

三陰性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)約占乳腺癌的12%~17%，其特點是缺乏HER-2、ER和PR。與激素受體陽性和HER-2陽性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌更具侵襲性，并且預后更差。Shim等研究了苦瓜提取物抑制小鼠模型中三陰性乳腺癌的作用機制，結果顯示，苦瓜提取物抑制乳腺癌中的膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1(cholesterolacyltransferase1,ACAT-1)從而降低膽固醇水平，進而抑制三陰性乳腺癌細胞生長。

Torres-Adorno等研究表明，二十碳五烯酸(Eicosapentaenoicacid,EPA)作用于EphrinA型受體2(Ephrintype-Areceptor2,EPHA2)，從而抑制乳腺癌細胞的三磷酸腺苷結合轉(zhuǎn)運子(ATPbindingcassettetransporterA1,ABCA1)，隨后導致膽固醇體內(nèi)平衡失調(diào)，癌細胞膜極性消失，最終造成癌細胞凋亡[31]。