CLEOPATRA研究結果驚艷，妥妥雙靶折桂一線抗HER2地位

IanKrop教授：CLEOPATRA研究旨在探索HER2陽性轉移性乳腺癌的一線治療，評估曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎上，再聯(lián)合帕妥珠單抗的治療效果。研究結果非常鼓舞人心，充分證實了妥妥雙靶聯(lián)合方案可以進一步提高療效，且隨著隨訪時間的延長，帕妥珠單抗聯(lián)合治療組的優(yōu)勢更為顯著——總生存時間（OS）、無進展生存（PFS）顯著延長，客觀緩解率（ORR）明顯提高。CLEOPATRA研究結果毋庸置疑地指出對于HER2陽性轉移性乳腺癌患者，紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗方案是目前療效最優(yōu)的治療方案。

潘躍銀教授：正如IanKrop教授所言，在2019年ASCO會議上最新公布的CLEOPATRA臨床研究的mOS達到了驚人的57.1個月，這是一個相當長的OS數據。既往經驗認為HER2陽性乳腺癌的結局非常差，而CLEOPATRA研究所帶來的OS數據已經超越了其他很多類型的腫瘤，甚至超越了HR受體陽性的乳腺癌，因為HR陽性乳腺癌目前公布的最好的總生存的數據來自SWOG-0226研究，其mOS也僅為49.8個月。因此可以說，HER2陽性乳腺癌的結局因為靶向治療的進步發(fā)生了明顯的改變。

PUFFIN中國橋接研究為中國患者帶來更多信心

潘躍銀教授：PH聯(lián)合治療組總生存達到57.1個月的CLEOPATRA臨床研究，其入組人群主要是西方人群，中國人群的入組病例相對較少，因而研究者在中國開展了橋接研究，即PUFFIN研究。PUFFIN研究設計與CLEOPATRA研究一致，均為隨機對照雙盲Ⅲ期臨床研究，比較雙靶聯(lián)合化療與單靶聯(lián)合化療一線治療晚期乳腺癌的療效，主要終點為PFS。

在2019年ASCO會議上，該項研究結果公布。此項研究入組243例患者，PFS由單靶組12.4個月延長到雙靶組14.5個月，絕對獲益為2.1個月，HR為0.69，即疾病進展風險下降了31%；ORR從69.1%上升到79%，提高了10個百分點，目前PUFFIN研究的總生存數據還未成熟，我們還需要等待。

從安全性角度而言，PUFFIN研究結果驗證了CLEOPATRA研究的安全性，并沒有觀察到新增的無法預期的毒性。從此項研究可以看出，對于中國人群，雙靶聯(lián)合化療的優(yōu)勢非常明顯，同時安全可控，說明在中國人群中也可以考慮推行雙靶聯(lián)合化療的治療模式。

HER2晚期乳腺癌二線抗HER2治療，T-DM1是國際標準

IanKrop教授：T-DM1是第一個抗體偶聯(lián)藥物，即將化療藥物和靶向治療進行偶聯(lián)，使得化療藥物可以精準進入腫瘤組織，進而減輕毒副作用，避免對正常組織的損傷。早期的研究證實了T-DM1在HER2陽性的腫瘤中具有非常好的療效，且毒性反應小。EMILIA研究入組了經治HER2陽性轉移性乳腺癌患者，隨機分配入T-DM1或標準拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療組。

研究結果顯示，T-DM1相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以顯著改善PFS，同時觀察到顯著OS獲益。此外，在安全性上，T-DM1也明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，且T-DM1引起的毒副反應，臨床意義較小，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少和轉氨酶升高，但胃腸道副作用和脫發(fā)等不良反應非常輕?；贓MILIA研究和其他研究結果可知，T-DM1治療方案高效低毒，且患者在治療過程中生活質量非常好，應該推薦作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療。

張劍教授：T-DM1在EMILIA研究的二線治療，以及TH3RESA研究的后線治療中，都取得了很好的療效，我們非常期待這一藥物能夠在中國早日上市。關于T-DM1的毒副反應，中西方可能存在一定差異。剛剛IanKrop教授提到的血象方面的異常，我們關注到國內發(fā)生血小板減少的概率稍微高一點，目前國內正在開展關于此類毒副反應如何管理的共識。期望在共識指導下，可能對血小板減少之后的藥物劑量等進行調整，并在東亞人群中進行更嚴密的監(jiān)管，將會為T-DM1使用提供更多依據。

潘躍銀教授：從藥物可及性的角度而言，目前T-DM1在國內還不可及。目前國內對于HER2陽性患者的二線治療，有三種方式可供選擇：第一，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱；第二，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱；第三，在兩種藥物均不可及的地區(qū)，可以考慮曲妥珠單抗（赫賽?。┑目缇€治療。

三線及后線HER+晚期乳腺癌仍需持續(xù)抗HER2治療

歐陽取長教授：由于缺乏大型臨床研究結果指導，對于HER2陽性乳腺癌二線以后治療在臨床上較為棘手。就個人臨床經驗而言，需關注以下幾點：第一，在HER2陽性乳腺癌中HER2是驅動因素，因此二線以后的持續(xù)抗HER2治療非常重要，不論采取何種方法均要進行持續(xù)抗HER2治療，并值得進一步探索。

現(xiàn)有一些臨床研究進行小樣本量的探索，如T-DM1作為二線以后的治療，研究結果顯示能夠改善患者的PFS和OS。此外，亦有一些帕妥珠單抗跨線治療的臨床研究在進行中。第二，仍需繼續(xù)研究或探索抗HER2治療的耐藥機制，如曲妥珠單抗的耐藥機制。只有在進一步了解耐藥機制的基礎上，才能尋找到新的治療方法。第三，借助基因檢測，在抗HER2治療的基礎上聯(lián)合如抗血管生成治療等方法。

HER2陽性乳腺癌的未來，從“挑戰(zhàn)治愈”到“走向治愈”

張劍教授：實際上，對于晚期乳腺癌的“治愈”問題仍存在爭議。我們經常提及兩個詞，一是“爭取治愈”，二是“達到治愈”。根據治愈的定義，從臨床醫(yī)生角度而言，是希望患者身上可見病灶全部消失，同時維持時間相對較長。而世界衛(wèi)生組織（WHO）等一些組織認為，如果腫瘤處在無進展狀態(tài)，能夠長期進行慢性病管理，其實也是一種“治愈”的狀態(tài)。

事實上，二者并不矛盾，如果最后患者沒有死于癌癥而死于其他慢性病或自然壽命，我們認為這也是一種“治愈”的狀態(tài)。就剛才提及的CLEOPATRA研究，在8年隨訪的OS上達到相當高的高度，在這些患者當中仍有很大一部分在接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的維持治療，絕大多數生活狀態(tài)不錯，我們可以認為這些患者在一定程度上達到WHO定義的治愈標準，這是HER2陽性患者的一個重要進展。

歐陽取長教授：這是一個理念的轉變，既往認為轉移性乳腺癌是一個不可治愈性的疾??；而目前對于HER2陽性乳腺癌和HR陽性乳腺癌而言，隨著新的藥物不斷問世，癌癥得以長期控制，患者生存期也越來越長，為患者爭取到了更多的治愈希望。

潘躍銀教授：討論晚期乳腺癌是否可以治愈，首先需要明確治愈的定義，例如WHO將早期乳腺癌的治愈定義為10年的無病生存，無病即沒有腫瘤，而現(xiàn)在我們所討論的晚期患者是很多處在緩解狀態(tài)的乳腺癌患者，其身上仍有腫瘤負荷；第二，治療中未曾停藥，因而或可將治愈定義為追求長期生存更為合適。