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復(fù)旦發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移突變

摘要:阻止hnRNPM基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結(jié)合,并且逆轉(zhuǎn)突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉(zhuǎn)換和上皮→間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而削弱突變型MORC2表達(dá)細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移能力。

 三陰性乳腺癌是最致命的乳腺癌亞型,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向高,治療選擇有限,但是其分子學(xué)基礎(chǔ)尚不明確。MORC家族CW型鋅指蛋白2(MORC2)是一種新發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)重塑蛋白,其突變與若干神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在因果關(guān)系,其突變對(duì)三陰性乳腺癌的影響尚不明確。

 
2018年10月15日,美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)《癌癥研究》將正式發(fā)表復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所乳腺癌研究所生物醫(yī)學(xué)研究院李大強(qiáng)、邵志敏等學(xué)者的研究報(bào)告,發(fā)現(xiàn)MORC2殘基第276位的甲硫氨酸→異亮氨酸突變(M276I)可以調(diào)節(jié)異質(zhì)性細(xì)胞核核糖核蛋白M(hnRNPM)引起細(xì)胞表面黏附分子CD44蛋白剪接轉(zhuǎn)換,從而促進(jìn)三陰性乳腺癌的遷移、浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移。
 
該研究發(fā)現(xiàn),MORC2突變型與其野生型相比,表達(dá)于三陰性乳腺癌細(xì)胞可以增加細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移,而不影響細(xì)胞增殖和原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。M276I突變?cè)鰪?qiáng)MORC2與hnRNPM(剪接體機(jī)制組成部分)結(jié)合,該相互作用促進(jìn)hnRNPM引起CD44由上皮同種型(CD44v)剪接轉(zhuǎn)換為間質(zhì)同種型(CD44s),最終導(dǎo)致上皮→間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
 
阻止hnRNPM基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結(jié)合,并且逆轉(zhuǎn)突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉(zhuǎn)換和上皮→間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而削弱突變型MORC2表達(dá)細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移能力。
 
因此,該研究結(jié)果為M276I突變促進(jìn)三陰性乳腺癌進(jìn)展提供了首個(gè)功能證據(jù),還建立了MORC2與RNA剪接之間的首個(gè)機(jī)制聯(lián)系,并且突顯了破譯獨(dú)特患者衍生突變以優(yōu)化該高度異質(zhì)性疾病臨床結(jié)局的重要性。
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