小細(xì)胞肺癌怎么治？這7大招制裁它

提到肺癌，大家首先想到的都是非小細(xì)胞肺癌，尤其近幾年，又是靶向治療又是免疫治療，遍地開花，著實(shí)給肺癌患者帶來(lái)了不少信心。

然而小細(xì)胞肺癌由于發(fā)病比例相對(duì)小，治療研究進(jìn)展緩慢，一直處于被“冷落”的狀態(tài)。缺乏“管教”久了，小細(xì)胞肺癌撒氣潑來(lái)患者也是招架不住。所以咱們今天就來(lái)好好地聊聊小細(xì)胞肺癌，怎么才能鉗制住這個(gè)壞家伙！

據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心2018年公布的數(shù)據(jù)，肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個(gè)病理亞型，占肺癌的15%~20%，SCLC惡性程度高，倍增時(shí)間短，早期即可出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。

在初診的SCLC患者中，60%~70%已為廣泛期，僅有不到5%的較早期的SCLC能采取手術(shù)治療。

廣泛期SCLC的主要治療方式為化療，SCLC對(duì)化療極度敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥和復(fù)發(fā)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2~3個(gè)月，并對(duì)二線及以后的治療不敏感，5年生存率低于5%。

目前SCLC的治療仍是一個(gè)難題，提高其治療的有效性是臨床亟待解決的問題。

小細(xì)胞肺癌兩種分期，各有側(cè)重

術(shù)前準(zhǔn)確分期是決定SCLC治療的主要因素之一，基于放療在小細(xì)胞肺癌治療中的重要地位，SCLC的分期一直沿襲美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（VALG）的二期分期法。AJCCTNM分期系統(tǒng)適用于選出適合外科手術(shù)的T1-2N0期患者，臨床研究應(yīng)當(dāng)首先使用TNM分期系統(tǒng)，因?yàn)槠淠芨_地評(píng)估預(yù)后和指導(dǎo)治療。

VALG二期分期法：

局限期：病變限于一側(cè)胸腔，且能被納入一個(gè)放射治療野內(nèi)。

廣泛期：病變超過一側(cè)胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉(zhuǎn)移。

TNM分期參考AJCC第8版肺癌分期

進(jìn)行SCLC分期時(shí)，CSCO與NCCN指南均推薦將二者進(jìn)行結(jié)合，推薦分期模式為：

局限期：AJCC（第8版）Ⅰ~Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以使用明確的放療劑量安全治療。排除T3-4由于肺部多發(fā)結(jié)節(jié)或者腫瘤/結(jié)節(jié)體積太大而不能被包含在一個(gè)可耐受的放療計(jì)劃中。

廣泛期：AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或者T3-4由于肺部多發(fā)結(jié)節(jié)或者腫瘤/結(jié)節(jié)體積太大而不能被包含在一個(gè)可耐受放療計(jì)劃中。

結(jié)合VALG與TNM分期，使用PS評(píng)分進(jìn)行分層，目前SCLC大致可分為：

小細(xì)胞肺癌該怎么治？

一、未超過T1-2，N0的局限期SCLC患者

首先需進(jìn)行縱隔分期，明確有無(wú)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？蛇x用縱隔鏡、超聲內(nèi)鏡、食管超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（EUS-FNA）、經(jīng)支氣管超聲引導(dǎo)針吸活檢（EBUS-TBNA）、電視輔助胸腔鏡（VATS）等方法，胸水陽(yáng)性患者可進(jìn)行胸腔穿刺檢查。

縱隔分期陰性的患者可進(jìn)行手術(shù)治療；

如果內(nèi)鏡淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性，則不需要其他縱隔分期，且不建議手術(shù)。

手術(shù)方式首選肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行單純輔助化療。對(duì)于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者推薦同步化療+術(shù)后放療。

二、超過T1-2，N0的局限期SCLC患者

1.PS0~2分，能夠耐受放化療

同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療，早期放療可提高局部和全身控制率，獲得更長(zhǎng)的生存期，胸部放療應(yīng)在化療的第1~2個(gè)周期盡早介入。如果患者不能耐受或?qū)τ谔厥獾呐R床情況，如腫瘤巨大、合并肺功能損害、阻塞性肺不張等，也可行序貫化放療，可考慮2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療。

指南建議局限期SCLC患者胸部放療總劑量為45Gy/1.5Gy，Bid/3周或總劑量為60~70Gy，1.8~2.0Gy，Qd/6~8周。

2.PS3~4分的局限期SCLC患者

治療上大體分為以下兩種情況：

（1）為SCLC所致，應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹(jǐn)慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），如果治療后PS評(píng)分能達(dá)到2分以上，可考慮給予同步或序貫放療，如果PS評(píng)分仍無(wú)法恢復(fù)至2分以上，則根據(jù)具體情況決定是否采用胸部放療。

（2）非SCLC所致，經(jīng)對(duì)癥支持治療后，如果體力狀況得到改善，PS評(píng)分能夠達(dá)到2分以上，可按照PS0~2組患者的治療策略進(jìn)行治療。

三、無(wú)局部癥狀或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者

1.無(wú)局部癥狀或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的廣泛期患者，若PS評(píng)分為0~2分或PS3~4分（由SCLC所致）者首選化療+支持治療，化療方案首選依托泊苷+順鉑/卡鉑，可選伊立替康+順鉑/卡鉑，CSCO指南推薦洛鉑也可作為中國(guó)廣泛期SCLC可選的一線化療藥物。

廣泛期SCLC患者對(duì)一線化療敏感者，如果遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶得到控制，且一般狀態(tài)較好，可以加用胸部放療。

2.對(duì)于因SCLC所致的PS3~4的廣泛期SCLC患者，應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹(jǐn)慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），治療后PS評(píng)分能達(dá)到2分以上，可給予胸部放療。

3.如果為非SCLC所致PS3~4的廣泛期SCLC患者，經(jīng)對(duì)癥支持治療后，如果體力狀況得到改善，PS評(píng)分能夠達(dá)到2分以上，可按照PS0~2組患者的治療策略進(jìn)行治療。

四、有局部癥狀的廣泛期SCLC患者

1.伴有上腔靜脈綜合征者

（1）局部放療的放射野應(yīng)包括原發(fā)灶、整個(gè)縱隔區(qū)及兩鎖骨上區(qū)，要將上腔靜脈包括在照射野內(nèi)。

（2）放療初期可有局部水腫加重，可配合激素和利尿劑輔助治療。

（3）首次化療劑量要大，應(yīng)具有沖擊性。

（4）對(duì)癥治療：吸氧、利尿、鎮(zhèn)靜、止痛等。

（5）下肢小靜脈輸液，不可選用右側(cè)臂靜脈作為給藥通道。

2.伴有脊髓壓迫癥者

患者應(yīng)首先接受局部放療控制壓迫癥狀，除非需要立即全身治療；

由于脊髓壓迫癥的患者生存期較短，生活質(zhì)量較差，所以對(duì)于胸部放療和預(yù)防性腦放療的選擇需慎重選擇（如CR或PR的患者可以放療），但通常不建議手術(shù)減壓治療。

3.伴有阻塞性肺不張者

首選全身化療+癥狀部位放療，一般認(rèn)為2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療是合理的，易于明確病變范圍，縮小照射體積，使患者能夠耐受和完成放療。

五、預(yù)防性腦放療（PCI）

有研究表明PCI可以降低SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但目前一項(xiàng)日本開展的3期臨床研究結(jié)果顯示盡管PCI能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率，但并無(wú)總生存獲益，因此對(duì)于廣泛期SCLC制定PCI的治療決策時(shí)應(yīng)與患者及家屬充分溝通，根據(jù)患者的具體情況權(quán)衡利弊后確定。

目前不推薦年齡＞65歲、有嚴(yán)重的合并癥、PS＞2、神經(jīng)認(rèn)知功能受損的患者行PCI治療。PCI應(yīng)在化放療結(jié)束后3周左右時(shí)開始，進(jìn)行PCI之前應(yīng)先行腦增強(qiáng)MRI檢查，如證實(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移，可開始PCI，PCI的劑量為25Gy，2周內(nèi)分10次完成。

對(duì)于PCI遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的治療，推薦美金剛作為延緩全腦放療患者認(rèn)知功能障礙的藥物。

六、二線治療

盡管SCLC對(duì)于初始治療非常敏感，但大多數(shù)SCLC患者在初始治療后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥；這些患者在接受進(jìn)一步的化療后中位生存時(shí)間只有4~5個(gè)月。

盡管治療的有效率很大程度上取決于初始治療結(jié)束至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，但在多數(shù)患者二線（即后續(xù)）化療也能顯著緩解癥狀，目前指南推薦：

一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇等藥物治療。

3~6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、長(zhǎng)春瑞濱、口服依托泊苷、吉西他濱、CAV和苯達(dá)莫司汀等（除了苯達(dá)莫司汀是2B類推薦外，其他所有藥物都是2A類）。對(duì)于初始治療后≤6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，NCCN指南還推薦尼魯單抗和尼魯單抗+伊匹單抗（均為2A類）作為后續(xù)治療選擇。

6個(gè)月后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。

七、其他治療

隨著對(duì)SCLC基因突變譜及發(fā)病分子機(jī)制的研究深入，大量的靶向藥物被嘗試用于SCLC的治療。雖然目前仍然沒有有效的靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療SCLC，一些新的靶向藥物在臨床研究中的療效給SCLC的治療帶來(lái)了曙光。

（1）受體酪氨酸激酶抑制劑：c-kit抑制劑（如伊馬替尼）、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑（如OSI-906）等，目前尚未達(dá)到理想的療效。

（2）抗血管生成抑制劑，如貝伐單抗、舒尼替尼、沙利度胺、其他一些抗血管生成抑制劑，包括Ziv-aflibercept、凡德他尼、西地尼布、索拉菲尼、帕唑帕尼等，但結(jié)果均未達(dá)到理想療效。

（3）免疫治療藥物如納武單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、伊匹木單抗（ipilimumab）等顯示出了一定的療效，目前更多的臨床研究正在進(jìn)行中。