流行病學(xué)（epidemiology）是研究特定人群中疾病、健康狀況的分布及其決定因素，并研究防治疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)，是預(yù)防醫(yī)學(xué)的一個重要組成部分，是預(yù)防醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。

本文主要探討肺癌的流行病學(xué)，以美國的研究數(shù)據(jù)為依托，展示研究頗為詳盡的吸煙因素以及易被忽視的包括家族史和敏感性基因等其他致病因素。

一.全球肺癌流行情況

在全世界范圍內(nèi)，肺癌是男性癌癥死亡的首因，是女性癌癥死亡的第二位因素，排在乳腺癌之后。

據(jù)全球2012年的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)：

全世界約58%的肺癌新發(fā)病例發(fā)生在欠發(fā)達(dá)國家，歐洲中部和東部以及亞洲東部地區(qū)男性肺癌發(fā)病率較高，非洲中部和西部地區(qū)男性肺癌發(fā)病率較低；

女性肺癌發(fā)病率較低，各地區(qū)間差距較小，北美、北歐地區(qū)女性肺癌發(fā)病率最高，非洲中部和西部地區(qū)最低。

世界上男性肺癌發(fā)病和死亡的世標(biāo)率分別為34.2/10萬、30.0/10萬，在女性中為13.6/10萬和11.1/10萬。

二.中國肺癌流行情況

據(jù)全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)統(tǒng)計：

2013年全國估計肺癌新發(fā)病例約73.28萬例，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的19.90%，位居惡性腫瘤發(fā)病第一位。粗發(fā)病率和世標(biāo)率分別為53.86/10萬、36.09/10萬。

按性別統(tǒng)計，肺癌在男性的發(fā)病顯著高于女性，男性肺癌發(fā)病率70.10/10萬，為女性肺癌發(fā)病率水平36.78/10萬的1.91倍。

城市地區(qū)肺癌發(fā)病率54.53/10萬，略高于農(nóng)村地區(qū)的53.08/10萬，調(diào)整年齡結(jié)構(gòu)后，農(nóng)村地區(qū)略高于城市地區(qū)。

肺癌年齡別發(fā)病率隨年齡的增加而增加，在80～84歲組年齡組達(dá)到高峰，85歲以后有所下降。男性肺癌發(fā)病率普遍高于女性。

三.致病因素

吸煙

在1964年，美國公共健康服務(wù)部SurgeonGeneral發(fā)表了有關(guān)探討肺癌和健康的里程碑式研究。報告詳細(xì)的闡述了肺癌和吸煙之間的關(guān)系，指出男性吸煙者較之男性非吸煙者罹患肺癌的概率平均要提高9到10倍，且該指標(biāo)在吸煙量大的群體中更為明顯。

在這篇報告問世之前的1955年，美國有三分之二成年男性和三分之一的成年女性具有吸煙習(xí)慣。在這篇報告發(fā)表后的50年間，截止至2014年，全美的吸煙率得到了有效的控制。

在2010年，在美國有19.3%的成年人吸煙，吸煙的下降幅度在不同人種中有所不同。

當(dāng)前吸煙在男性群體（21.2%）中較之女性群體（17.5%）更為流行。

在不同種族中，美國本土地區(qū)和阿拉斯加的土著人口吸煙率最高（26.6%），亞洲裔吸煙率最低（9.3%）。

年齡也與吸煙情況具有一定的相關(guān)性。相較于18-44歲的人群中21.5%的吸煙率，在75歲以上人群中的吸煙率只有5.1%。

吸煙在貧困線以下的人群（28.4%）和低學(xué)歷人群（27.1）中更為普遍。

地域之間也具有一定的差異，在美國中西部（28.1%）和南部（21.0%）的吸煙率高于北部（17.4%）和西部（15.9%）。

雖然肺癌與個人吸煙情況高度相關(guān)，但是在非吸煙人群中，二手煙或者被稱為無意識吸煙或香煙環(huán)境（ETS）也被認(rèn)為是導(dǎo)致肺癌的不可忽視的因素之一。

在1986年，SurgeonGeneral發(fā)表了有關(guān)二手煙化學(xué)成分的研究報告，報告指出二手煙的化學(xué)成分和吸煙者所接受的化學(xué)環(huán)境具有高度的一致性。這篇報告指出ETS暴露和非吸煙人群的肺癌發(fā)病率具有相關(guān)性。

多項(xiàng)流行病學(xué)研究也證實(shí)了ETS和肺癌發(fā)病率之間的相關(guān)性，雖然這種相關(guān)性較之直接吸煙弱，但這并不出人意料，因?yàn)镋TS暴露的統(tǒng)計的規(guī)范性較之直接吸煙差，也很難對每日被動吸煙的劑量做出標(biāo)準(zhǔn)化的評估。雖然對于ETS暴露的統(tǒng)計還存在一些問題，但是已有數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠說明ETS暴露和肺癌之間的相關(guān)性。

一項(xiàng)具有35例對照組和5隊(duì)列的研究顯示，暴露于配偶ETS環(huán)境下的婦女較之配偶不吸煙的婦女肺癌發(fā)病率要高1.2倍。由于在男性中個人吸煙更為普遍，所以在男性中的ETS暴露分析統(tǒng)計還存在較大困難。

有關(guān)于工作環(huán)境的ETS分析，有一項(xiàng)囊括有22種不同工作環(huán)境的報告顯示，ETS能夠提高24%的肺癌的發(fā)病率。而隨著暴露時間的延長，無論暴露地點(diǎn)在家庭還是工作場所，罹患肺癌的發(fā)病率都隨之升高。

對于其它吸食煙草的方法，如煙斗或雪茄等也于肺癌的發(fā)病率密切相關(guān)。

來自于美國癌癥社會學(xué)防控中心的兩項(xiàng)隊(duì)列研究提供男性采用不同吸煙方式引發(fā)肺癌的風(fēng)險評估方式，研究結(jié)果不包含女性的原因是因?yàn)榕院苌偈褂眠@些方式吸煙。當(dāng)前采用或曾經(jīng)采用煙斗方式吸食煙草的男性（不包括同時也采用傳統(tǒng)方式吸食煙草的男性），相對于不吸煙者（包括傳統(tǒng)吸煙方式）罹患肺癌的風(fēng)險提高了5倍。在相同的隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前或曾經(jīng)吸食過雪茄的男性群體相較于不吸煙的男性具有相同的腫瘤致死率。

在一項(xiàng)歐洲的包括有102395例患者的隊(duì)列研究中，煙斗和雪茄所引發(fā)的肺癌風(fēng)險相較于非吸煙人群的風(fēng)險較低。然而這些報告中都顯示，煙斗或雪茄相較于傳統(tǒng)吸煙更為安全，但是其中的低風(fēng)險很可能是由于每次吸煙總量的減少或這些產(chǎn)品造成的每次攝入量的降低。

肺癌的另一項(xiàng)潛在性風(fēng)險來自于水煙袋（水煙斗）的應(yīng)用。研究數(shù)據(jù)顯示水煙袋的應(yīng)用相較于傳統(tǒng)的吸煙方式并未減少尼古丁的攝入，并且使一氧化碳結(jié)合蛋白的含量提高了3.75倍，并提高了56倍的香煙攝入量。水煙袋能夠提升煙草產(chǎn)品的多種味覺體驗(yàn)，但是其造成的潛在隱患還未被查明。有研究顯示，水煙袋在美國的大學(xué)生中更為流行，過去幾年內(nèi)的流行程度從22%提升到了40%，而且在水煙袋中更容易混入大麻。

最后，電子香煙（e-香煙）或蒸汽香煙近些年也作為尼古丁攝入的替代產(chǎn)品出現(xiàn)，目前對于該類產(chǎn)品還鮮有研究。在未來對于不同途徑的吸煙方式誘發(fā)肺癌風(fēng)險的進(jìn)一步更為綜合的研究是必要的，包括在各種途徑下的尼古丁、煙草和大麻的暴露研究。

環(huán)境暴露

相較于吸煙，在美國由常規(guī)環(huán)境和工作環(huán)境造成的肺癌占比相對較低，但是在非吸煙肺癌人群中致病比率顯著高達(dá)10-15%，很可能是由于暴露環(huán)境中也存在有被動吸煙的協(xié)同的可能。盡管有很多方式能夠?qū)Νh(huán)境中的肺癌致病因素進(jìn)行檢測，但大多無法量化，因而治病證據(jù)還不完善。

在下文中我們將討論包括氡、空氣污染、石棉、柴油尾氣和原子輻射等多種暴露物與肺癌之間的關(guān)系。

在有關(guān)于地下礦井的研究（1920s）中，氡被普遍認(rèn)為是造成肺癌的第一致病因素。氡作為一種惰性氣體主要產(chǎn)生于由鐳到鈾的衰變過程（存在于巖石和空氣），并在室內(nèi)空氣中常見的污染物。

一項(xiàng)歐洲的囊括有13組志愿者的隊(duì)列研究顯示，氡能夠造成肺癌發(fā)病率的提高，且具有明顯的劑量依賴性關(guān)系，該效應(yīng)和吸煙具有協(xié)同，能夠?qū)⒅虏★L(fēng)險提高25倍以上。一項(xiàng)由7個北美機(jī)構(gòu)出具的4000例病例組和5000例對照組的雙盲研究分析也獲得了類似的結(jié)果。預(yù)測數(shù)據(jù)稱在美國由于氡暴露引起的肺癌病例數(shù)每年將新增20000例。由于氡無色無味，很多人無法意識到這一常見風(fēng)險。因此在2010年，由美國的10個州的政府提議的《環(huán)境保護(hù)意見》中，提到了提高對于氡的防范意識，減少其暴露量。

氡和ETS一樣被認(rèn)為是一種室內(nèi)空氣污染物，也有其他的室內(nèi)污染成分與肺癌相關(guān)。尤其是經(jīng)由烹飪或取暖產(chǎn)生的煤煙。

一個25組的研究，包括10000個實(shí)驗(yàn)病例和13000個對照病例的研究發(fā)現(xiàn)了煤煙和肺癌的強(qiáng)相關(guān)性，其中最為顯著的案例發(fā)生在中國。多組中國區(qū)婦女的報告顯示，高溫廚房油煙能夠增加肺癌患病風(fēng)險。煤炭燃燒，廚房油煙和ETS暴露在這個群體中的肺癌發(fā)病率中具有重要地位。

在室外，長時間的PM2.5環(huán)境污染被認(rèn)為是肺癌發(fā)病的又一個潛在因素，其隊(duì)列研究通常借助于空氣檢測網(wǎng)絡(luò)。這些研究顯示PM2.5的增加能夠引起長期處于該污染環(huán)境下的人群肺癌患病風(fēng)險的提高。這些因素的相關(guān)性很弱，且通常和吸煙等其它因素共同作用。除了上述因素之外，空氣污染本身也是肺癌和其他肺部病變領(lǐng)域一個值得關(guān)注和持續(xù)研究的問題。

另一個研究完備的肺癌致病環(huán)境因素是石棉。石棉是一種自然產(chǎn)生的石棉礦物纖維，在工業(yè)中廣泛使用。石棉暴露與肺部腫瘤和間皮瘤相關(guān)，在美國每年能導(dǎo)致10000人死亡。石棉誘發(fā)的肺部病理效應(yīng)具有劑量依賴性，且與攝入纖維的形態(tài)和數(shù)量相關(guān)，石棉和吸煙也存在協(xié)同致癌效應(yīng)，以上研究突出了戒煙和石棉環(huán)境下勞動保護(hù)的重要性。

有關(guān)于肺癌發(fā)病風(fēng)險和柴油暴露之間的相關(guān)研究數(shù)據(jù)還不完善，有一項(xiàng)11組的混合研究數(shù)據(jù)稱柴油暴露能夠增加大約30%的肺癌發(fā)病風(fēng)險，且誘發(fā)效應(yīng)具有劑量依賴趨勢。

最近有一篇多種暴露量研究方式的綜述提出雖然在柴油尾氣中能夠檢測到煙草中的化學(xué)成分，但基于目前的研究結(jié)果提出論斷還為時過早。除此之外，生活在貧困地區(qū)的數(shù)十萬人在他們的一生中均暴露于不同濃度下的柴油尾氣中，但是目前還沒有關(guān)于低劑量長期柴油尾氣暴露的相關(guān)研究。

最近，原子輻射作為一種新發(fā)現(xiàn)的能夠提升肺癌發(fā)病風(fēng)險的致病因素得到了人們的關(guān)注。有研究顯示在廣島和長崎的原子彈幸存者中，肺癌（以及其它實(shí)體瘤）的發(fā)病率有所提高，發(fā)病率提高具有劑量依賴性。

單次、高強(qiáng)度的輻射與低強(qiáng)度的可能來源于X-射線和計算機(jī)斷層掃描（CT）的日常輻射所產(chǎn)生的效果不同。重復(fù)CT對一個人所產(chǎn)生的風(fēng)險非常有限，且低強(qiáng)度的多次CT只會出現(xiàn)在肺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范中，相對于其所帶來的益處，這種風(fēng)險是可以接受的。

肺癌家族史

流行病學(xué)結(jié)果顯示在排除了家庭群體性吸煙及其他患病風(fēng)險之后，家族病史被認(rèn)為和肺癌相關(guān)。

肺癌的家族遺傳最早在50年前被Tokuhata和Lilienfeld提出。通過對270例對照組和270例實(shí)驗(yàn)組的配對研究，他們發(fā)現(xiàn)在吸煙群體中具有肺癌遺傳史的人群相對于不具有遺傳史的人群罹患肺癌的概率要高出2.0到2.5倍，相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)論在非吸煙組也得到體現(xiàn)。家族遺傳史的不吸煙人群相較于沒有家族遺傳史的不吸煙人群具有更高的肺癌患病風(fēng)險。這項(xiàng)研究最初是要探究年齡、吸煙狀態(tài)和與肺癌家族遺傳史的關(guān)系，但是，吸煙總量和吸煙時長并未在研究中有所體現(xiàn)。

關(guān)于肺癌家族遺傳史的研究還有很多，其中最精彩的報告統(tǒng)計了具有家族史的病例數(shù)和每個病例的患病風(fēng)險試圖證明吸煙不是肺癌的直接驅(qū)動因素。一項(xiàng)在南路易斯安那州的調(diào)查顯示，在波士頓、底特律和冰島的一些家族更易于罹患肺癌，其致病能力甚至排在年齡、性別、吸煙史、工作環(huán)境和GOPD歷史之前。這項(xiàng)研究顯示，在排除了吸煙強(qiáng)度和時長、性別、吸煙狀態(tài)和種族等因素之外，具有肺癌直系親屬的人群患病幾率要高2-4倍。

上述的研究通過擬合、混合、對比等方式描繪了一副肺癌研究的長卷。一項(xiàng)具有28組，17隊(duì)列的對比研究顯示家族遺傳史能夠提高肺癌患病風(fēng)險兩倍。國際肺癌聯(lián)合會在排除了吸煙及其它潛在致病因素后，通過一項(xiàng)具有24000例的實(shí)驗(yàn)組和23000例的對照組發(fā)現(xiàn)，具有家族遺傳史的人群罹患肺癌的幾率要比其他人群高1.5倍，而在不吸煙的肺癌家族史人群中提高幾率為1.3倍。而在一個家庭中的不同家庭成員之間，從總體上來講提高幾率約為1.6，在白人中為1.5，在非洲裔中為2.1，其中早期發(fā)病幾率（<50歲）提高了2.0倍。以上研究證實(shí)了在排除了群體性吸煙因素后，家族病史是造成肺癌發(fā)病的重要原因。

敏感性基因

家族肺癌病史的重要性提示罕見、可穩(wěn)定遺傳的肺癌敏感性基因的存在。除此之外，在吸煙者群體中不同吸煙者之間肺癌的發(fā)病率也不盡相同：只有10%-15%的吸煙者會最終引發(fā)肺癌，在不吸煙人群中也有10%-15%的肺癌患者。其中的原因很可能是由于一種普遍的、遺傳穩(wěn)定性較低的基因突變產(chǎn)生的。

罕見、高顯性遺傳易感突變截至目前為止，只有一項(xiàng)大型的、以肺癌易感家族為基礎(chǔ)的有關(guān)于6號染色體上的敏感基因的研究。

在這項(xiàng)研究中，在67%的易感家族中發(fā)現(xiàn)簡單、低相似性的在染色體6q23-25中155cM（D6S2436）具有最大異質(zhì)性LOD（HLOD）來源參數(shù)2.79。有研究報到在其他的敏感性家族中也存在更高的該位點(diǎn)的（HLODs）異質(zhì)性：易感家族中具有四位肺癌患者的該位點(diǎn)HLOD值達(dá)到3.47，家族中具有五位或更多的肺癌成員的HLOD值達(dá)到4.26，有94%的易感家族被報道具有該位點(diǎn)的異質(zhì)性。在擴(kuò)大研究中也發(fā)現(xiàn)了在6q位點(diǎn)的異質(zhì)性。

除此之外，即使是在非吸煙人群中，易感基因的攜帶者相對于其他人群具有更高的肺癌發(fā)病風(fēng)險。雖然在吸煙人群中肺癌患者的比例高于非吸煙人群，但是在攜帶有易感基因的群體中，吸煙總量與肺癌的發(fā)病率并未呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。其他的可能相關(guān)突變位于1q、8q、9p、12q、5q、14q和16q。

常見的、低顯性遺傳性的突變早期的研究集中于發(fā)現(xiàn)位于代謝、生長因子、生長因子受體、DNA損傷和修復(fù)、腫瘤發(fā)生和抑制的相關(guān)溫和低顯性基因突變。然而最近，基因超大的病例樣本和超過300000個基因指標(biāo)的全基因組分析研究平臺（GWAS）已經(jīng)建立。與以往的指定基因研究不同，GWAS的結(jié)果更為可靠和顯著。

肺癌GWAS分析發(fā)現(xiàn)的最早的肺癌相關(guān)的三個突變均位于染色體15q，該區(qū)域存在著一類的毒蕈堿類乙酰膽堿能神經(jīng)受體，具有CHRNA3、CHRNA5和CHRNA4亞基。在15q25區(qū)域內(nèi)的基因突變能夠使肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高1.3倍（44.2%的對照組具有rs8034191標(biāo)志）和1.8倍（純合子突變病例）。而這一區(qū)域也被認(rèn)為和吸煙行為相關(guān)。一項(xiàng)研究顯示該區(qū)域能夠調(diào)控吸煙行為，該區(qū)域的突變被認(rèn)為是排在吸煙行為之后肺癌的最強(qiáng)相關(guān)因素。通過一項(xiàng)對比研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌發(fā)病組和非發(fā)病組，非器質(zhì)性肺部慢性疾?。–OPD）組和無肺部慢性疾病組之間，該區(qū)域的多個位點(diǎn)的突變與吸煙的行為及每日吸煙量相關(guān)。

慢性非器質(zhì)性肺部疾病

肺癌和慢性非器質(zhì)性肺部疾?。–OPD）具有相同的致病因素——吸煙，但是相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在不吸煙人群中，慢性非器質(zhì)性肺部疾病本身就是肺癌的發(fā)病因素之一。即使在非吸煙人群中，COPD確診人群相對于健康人群被認(rèn)為具有2到3倍的肺癌發(fā)病風(fēng)險。

在一項(xiàng)對比研究中探討了慢性非器質(zhì)性肺部疾病和肺癌的相關(guān)性，包括慢性支氣管肺炎以及肺氣腫與肺癌之間的相關(guān)性。在底特律的一項(xiàng)大型的、基于人口學(xué)的案例對比研究中發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)有非器質(zhì)性肺部疾病的肺癌患者大多是吸煙嚴(yán)重的、長期暴露在煙草環(huán)境中的、童年時代就具有哮喘的或具有石棉接觸史的白人群體。

關(guān)于COPD和肺癌之間的關(guān)系研究有很多，但是，但是很多研究的病例入組都是依靠于患者的自述或在回訪和人群分類中帶有偏見。

易感環(huán)境

在肺癌的暴露環(huán)境發(fā)生變化前后，有關(guān)于肺癌易感環(huán)境的研究受到了不同程度的重視。有關(guān)于肺結(jié)核（TB）和肺癌之間的相關(guān)性研究已經(jīng)發(fā)表多年。在一項(xiàng)具有37例對照病例和4隊(duì)列的對比研究中，Liang等人發(fā)現(xiàn)了TB與肺癌發(fā)病之間顯著的一致關(guān)系，風(fēng)險預(yù)期為1.7，與吸煙一樣是一種不可忽視的肺癌致病因素。相似的風(fēng)險預(yù)期在不吸煙人群中也得到了確證，在TB確診五年之內(nèi)，肺癌的發(fā)病風(fēng)險最高。

就在最近，在臺灣的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TB確診陽性的群體中，肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高了1.8倍。人源乳頭瘤病毒（HPV）的感染也被認(rèn)為與肺癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，HPV在肺部腫瘤中存在的范圍從0%到100%不等，在不同的地域、歷史時期、性別和HPV亞型中存在很大的異質(zhì)性。這是一個有待于在易感人群中進(jìn)行更為詳細(xì)深入研究的領(lǐng)域。

另一項(xiàng)有關(guān)肺癌高發(fā)風(fēng)險的研究領(lǐng)域是HIV的感染。隨著更加有效地治療的進(jìn)行，HIV陽性患者具有更長的生存期且肺癌已經(jīng)成為了HIV患者一個常見的無需搶救的惡性腫瘤之一。相對于健康人群，在HIV陽性人群中肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高了1.5到5倍。

在Hou等人完成的綜述中，采用了標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病比（SIRs）和發(fā)病率比例（IRRs）評估了65個組織中不同年齡、性別、吸煙史和感染途徑之間的差異。在HIV陽性群體中，在不同的地域的肺癌發(fā)病風(fēng)險SIRs或IRRs為：歐洲1.5-3.4，美國0.7-6.9，非洲5.0。急救風(fēng)險預(yù)期在歐洲為5.4，在美國為2.8-3.0。

很多研究顯示，在HIV陽性患者中，在接受了高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）和未接收該療法治療的人群中肺癌的發(fā)病風(fēng)險出現(xiàn)了些許的差異。由于在現(xiàn)行體制下的諸多限制，對于HIV陽性患者的持續(xù)性觀察和在不同種族的感染群體中肺癌發(fā)病風(fēng)險的差異數(shù)據(jù)還很難獲得。