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胰腺中的“微生物群”竟成胰腺癌“幫兇”

2018-04-18 來(lái)源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:通過(guò)胰腺導(dǎo)管進(jìn)入胰腺的腸道微生物,導(dǎo)致胰腺中微生物過(guò)剩,這些微生物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞,使免疫細(xì)胞無(wú)法被激活,導(dǎo)致免疫抑制,讓癌細(xì)胞“明目張膽”的擴(kuò)增起來(lái)。

 近期,發(fā)表于《CancerDiscovery》一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種微生物群,它在胰腺癌中顯著存在且數(shù)量眾多,可以通過(guò)與選擇性Toll樣受體結(jié)合使T細(xì)胞無(wú)反應(yīng),從而抑制單核細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致胰腺癌分化。而“狙擊”這種微生物群可以阻止腫瘤發(fā)生,逆轉(zhuǎn)腫瘤產(chǎn)生的免疫耐受,并使基于免疫檢查點(diǎn)的療法發(fā)揮功效。

 
胰腺癌在癌癥中相對(duì)少見(jiàn),發(fā)病率約占所有癌癥的3%,但這看似不高的發(fā)病,卻無(wú)法阻止它戴上“癌癥之王”的桂冠,占外分泌胰腺癌80-90%的侵襲性胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDA)是最具侵襲性的腫瘤,它病程隱蔽,臨床癥狀出現(xiàn)晚,生長(zhǎng)迅速,患者通常預(yù)后不良,缺乏有效的治療手段。目前針對(duì)胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法為化療,少數(shù)情況下可以手術(shù)切除,但晚期患者的五年存活率僅有7%,因此全世界都迫切需要對(duì)胰腺癌的深入研究。
 
2018年3月SmrutiPushalkar等人,在《CancerDiscovery》上發(fā)表了一篇論文,科研人員們發(fā)現(xiàn)與健康的胰腺相比,癌變的胰腺中含有明顯而豐富的微生物群。與腸道微生物相比,這些在胰腺腫瘤中的微生物差異性增大,且消除這些微生物群可以避免侵入性和侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)。在單核細(xì)胞中,PDA微生物群通過(guò)差異性激活選擇性Toll樣受體產(chǎn)生免疫耐受程序。這些數(shù)據(jù)表明,內(nèi)源性微生物群會(huì)促使PDA特征的免疫抑制“癱瘓”,并認(rèn)為微生物群在調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展的過(guò)程中具有治療靶點(diǎn)的潛力。

消除胰腺腫瘤內(nèi)的微生物群

對(duì)胰腺癌的治療大有裨益
 
科研人員將具有熒光標(biāo)記的腸球菌排泄物口服灌胃給野生型(WT)小鼠。表示微生物遷移進(jìn)入胰腺,預(yù)示腸道微生物可以直接影響胰腺微環(huán)境。
 
16SrRNA實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明患有PDA的小鼠和人相較于正常情況明顯存在該微生物群,且經(jīng)qPCR分析證實(shí),與正常相比,患有PDA的小鼠和人的微生物群豐度增加。
 
為了確定微生物是否導(dǎo)致胰腺發(fā)育不良,他們使用發(fā)育緩慢的胰腺癌KC模型。無(wú)菌KC小鼠抵御了疾病的發(fā)展和間質(zhì)擴(kuò)張,相較于年齡相當(dāng)?shù)膶?duì)照組KC小鼠,無(wú)菌群組表現(xiàn)出延遲的腺泡消除,胰腺功能減退,并且腫瘤內(nèi)纖維化減少和胰腺重量下降。
 
而且在侵入式原位PDA模型中使用KPC衍生的腫瘤細(xì)胞的模型,給WT小鼠口服消除微生物群的抗生素治療方案減少了約50%腫瘤影響。

攜帶PDA患病宿主的微生物群導(dǎo)致

腫瘤發(fā)展和腫瘤內(nèi)免疫抑制
 
與我們之前的結(jié)果一致,消除微生物對(duì)治療腫瘤疾病有促進(jìn)作用。此外,KPC衍生的排泄物會(huì)重新加快腫瘤生長(zhǎng),而再增殖來(lái)自年齡相當(dāng)?shù)腤T小鼠的排泄物未能顯著減少腫瘤的生長(zhǎng)。我們也同時(shí)證實(shí)了腸道微生物遷移到胰腺與B.pseudolongum重新增殖有關(guān)。
 
分析腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞的表型(TAM),推測(cè)消除微生物導(dǎo)致還原免疫抑制且伴隨著M1樣的TAMs增加,從而表達(dá)更高的MHCII,CD86,TNF-α,IL-12和IL-6。
 
我們發(fā)現(xiàn)來(lái)自腸道微生物的無(wú)細(xì)胞提取物攜帶PDA的宿主減少了MHCII的表達(dá),但相較于對(duì)照組小鼠,在脾巨噬細(xì)胞中卻上調(diào)了IL-10。來(lái)自B.pseudolongum小鼠的無(wú)細(xì)胞提取物具有相似的作用減輕巨噬細(xì)胞的M1分化。
 
因?yàn)槲覀儓?bào)告說(shuō)巨噬細(xì)胞極化驗(yàn)證了我們假設(shè),PDA中的T細(xì)胞免疫原性微生物消除會(huì)激活腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞。因此,抗微生物治療會(huì)導(dǎo)致增強(qiáng)PDA中的免疫。此外,微生物消除增強(qiáng)了CD4+T細(xì)胞的TH1極化以及CD4+T細(xì)胞獲得細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞表型,如上調(diào)T-BET,TNF-α,IFN-γ和CD38。
 
值得注意的是,使用抗生素后,來(lái)自KPC小鼠的排泄物的微生物的增殖逆轉(zhuǎn)了與微生物相關(guān)的腫瘤內(nèi)免疫原性??偟膩?lái)說(shuō),這些數(shù)據(jù)表明微生物群體調(diào)節(jié)在PDA中的免疫原性。

微生物群攜帶巨噬細(xì)胞介導(dǎo)

PDA中T細(xì)胞的免疫抑制
 
用來(lái)源于腸道微生物的無(wú)細(xì)胞提取物處理WT小鼠或KC小鼠的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞攜帶來(lái)自腸道的PDA的宿主微生物,可減少免疫細(xì)胞的活化。相比之下,腸道微生物夾帶的巨噬細(xì)胞的對(duì)照組,并未表現(xiàn)出抑制性狀態(tài)。我們進(jìn)一步推測(cè)是否由PDA微生物群攜帶的巨噬細(xì)胞在抗原呈遞時(shí)是有缺陷的。
 
從抗生素誘導(dǎo)的PDA腫瘤中收集TAMs,相對(duì)于對(duì)照組小鼠,消除微生物的小鼠表現(xiàn)出增加活化T細(xì)胞的能力。將PDA浸潤(rùn)的T細(xì)胞從培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)移到對(duì)照小鼠,經(jīng)抗生素治療的PDA浸潤(rùn)小鼠的T細(xì)胞減少了腫瘤負(fù)擔(dān)約50%。
 
此外,因?yàn)槲⑸锵险{(diào)了腫瘤內(nèi)CD4+的PD-1表達(dá),我們假定微生物消除與PD-1指導(dǎo)具有協(xié)同效應(yīng)療法。盡管PD-1阻斷不能保護(hù)對(duì)照小鼠免于原位PDA的作用,但基于腫瘤大小可以與微生物消除性口服抗生素進(jìn)行協(xié)同作用,且與αPD-1進(jìn)行聯(lián)合治療。
 
PDA微生物群通過(guò)TLR信號(hào)
 
傳遞TAMs促進(jìn)免疫耐受
 
我們以前曾報(bào)道過(guò)多種PRR,包括TLR3,TLR4,TLR7,TLR9,NLRP3,Dectin-1和Mincle是在PDA中上調(diào)尿激酶,他們的激活可以加速腫瘤發(fā)生及誘導(dǎo)先天性和適應(yīng)性免疫抑制。我們假設(shè)PRR活性的增高是通過(guò)PDA微生物群促進(jìn)了免疫耐受。與我們的假設(shè)一致,在腫瘤微環(huán)境中,我們發(fā)現(xiàn)腸道微生物無(wú)細(xì)胞提取物來(lái)自于KC小鼠,可以誘導(dǎo)的多種不同的激活PRR的細(xì)胞系,與來(lái)自WT小鼠的腸道微生物提取物相比,作用最顯著的PRR是TLR2,TLR4和TLR5。
 
通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR5在PDA的巨噬細(xì)胞中發(fā)生上調(diào),且對(duì)它們進(jìn)行抑制會(huì)加速腫瘤生長(zhǎng)并加劇先天和適應(yīng)性免疫抑制。而抑制體內(nèi)TLR的信號(hào)傳導(dǎo),可以通過(guò)阻止TRAF6消除PDA的促進(jìn)效應(yīng)。在抑制TLR的情況下,巨噬細(xì)胞攜帶PDA微生物群已經(jīng)證明信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)法抑制T細(xì)胞免疫,進(jìn)而說(shuō)明PDA微生物群通過(guò)TLR信號(hào)傳遞TAMs誘導(dǎo)免疫耐受。
 
科研人員們發(fā)現(xiàn)與健康的胰腺相比,癌變的胰腺中含有明顯而豐富的微生物群,與腸道中相比,這些在胰腺腫瘤中的微生物差異性增大,且消除這些微生物群可以避免侵入性和侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)。微生物消除與PDA腫瘤微環(huán)境的免疫原性重編程有關(guān),包括還原髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞和增加M1巨噬細(xì)胞分化,促進(jìn)TH1分化的免疫細(xì)胞的激活。微生物消除也有助于通過(guò)上調(diào)PD-1表達(dá)來(lái)進(jìn)行針對(duì)檢查點(diǎn)的免疫治療。在單核細(xì)胞中,PDA微生物群通過(guò)差異性激活選擇性Toll樣受體產(chǎn)生免疫耐受程序。這些數(shù)據(jù)表明,內(nèi)源性微生物群會(huì)促使PDA特征的免疫抑制“癱瘓”,并認(rèn)為微生物群在調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展的過(guò)程中具有治療靶點(diǎn)的潛力。
 
通過(guò)胰腺導(dǎo)管進(jìn)入胰腺的腸道微生物,導(dǎo)致胰腺中微生物過(guò)剩,而這些微生物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞,使免疫細(xì)胞無(wú)法被激活,從而導(dǎo)致免疫抑制,讓癌細(xì)胞“明目張膽”的擴(kuò)增起來(lái)。消滅腸道微生物,捍衛(wèi)健康胰腺勢(shì)在必行!
 

 

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