轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療進展趨向成熟。Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)支持ipilimumab和nivolumab的一線聯(lián)合應用。對有效的抗腫瘤免疫應答背后機制的理解，對于未來的進展至關(guān)重要。2015年發(fā)表的幾項研究加深了我們對于免疫系統(tǒng)與惡性腫瘤之間復雜關(guān)系的認識。NatRevClinOncol于2016年1月20日在線發(fā)表了一篇綜述文章，回顧了2015年黑色素瘤的治療進展，特別是免疫治療取得的成果。今天我們先來看下CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合應用的研究進展及相關(guān)的毒性反應。

　　關(guān)鍵進展

　　CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比于單用其中任一種藥物，緩解率和無進展生存期（PFS）都提高了，因此該聯(lián)合治療方案被FDA批準做為一線治療。

　　免疫檢查點抑制劑引起的毒性反應可能很嚴重，CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)用引起55%的患者出現(xiàn)3–4級治療相關(guān)的不良反應。

　　黑色素瘤的基線炎癥狀態(tài)，可以預測患者對免疫檢查點抑制劑的應答反應，腫瘤逃避T細胞的一個機制，看上去是通過β？連環(huán)蛋白信號通路進行的。

　　在黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤的突變負荷與免疫檢查點抑制劑的緩解有關(guān)。

　　免疫療法用于治療癌癥已有數(shù)十年了，但成功率還不穩(wěn)定。但是，在過去的5年，免疫檢查點抑制使晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌病人的總體生存率提高了?？辜毎綯淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA－4）的抗體ipilimumab是第一個針對免疫檢查點抑制的藥物，于2011年獲批。依據(jù)是一項III期臨床試驗的結(jié)果，在該研究中20%的黑色素瘤病人實現(xiàn)了長期生存。兩個針對程序性細胞死亡蛋白1（PD－1）的抗體nivolumab和pembrolizumab，其緩解率為28%－40%，使許多患者得到持久的療效。

　　CTLA－4和PD－1通過不同的機制抑制抗腫瘤免疫應答；2015年的臨床試驗證明，聯(lián)合治療能夠提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人的緩解率，驗證了臨床前研究關(guān)于免疫檢查點抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同效應的結(jié)論。一項比較ipilimumab治療、nivolumab治療以及兩者聯(lián)用效果的III期臨床試驗也證明了兩種免疫治療聯(lián)用的協(xié)同效應。兩者聯(lián)用時，產(chǎn)生的緩解率為57.6%，相比之下nivolumab單藥治療的緩解率為43.7%，ipilimumab單藥治療為19%。此外，兩者聯(lián)用組的中位無進展生存期（PFS）為11.5個月，相比之下nivolumab單藥治療組為6.9個月，ipilimumab單藥治療組為2.9個月。但是，我們必須等到成熟的生存資料數(shù)據(jù)出來，才能證明這兩個藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的全部潛力。

　　Ipilimumab和nivolumab聯(lián)用的最大局限性就是其嚴重的不良反應：55%的病人經(jīng)歷3－4級的毒性反應，而且36.4%的病人因為毒性反應而終止治療。使用單藥治療的病人，觀察到的治療相關(guān)的3－4級毒性反應的發(fā)生率大大減少：nivolumab單藥治療組為16.3%，ipilimumab單藥治療組為27.3%。在這些治療中觀察到的毒性反應引起了病人的選擇問題，而且我們需要去鑒別出那些最有可能從聯(lián)合治療及免疫治療中獲益的病人。此外，理解免疫治療相關(guān)的預測性生物標志物，將有助于選擇最佳的藥物聯(lián)合方案以提高療效和克服耐藥。

　　在聯(lián)合方案試驗中，根據(jù)腫瘤樣本中PD－1配體（PD-L1）的表達情況分析病人的應答反應。在腫瘤PD-L1表達陽性（根據(jù)免疫組化評估）的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為72.1%，nivolumab單藥治療組的緩解率為57.5%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為21.3%；兩藥聯(lián)用組和nivolumab單藥治療組的中位無進展生存期（PFS）都是14.0個月，相比之下ipilimumab單藥治療組為3.9個月。在腫瘤PD-L1表達陰性的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為54.8%，nivolumab單藥治療組的緩解率為41.3%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為17.8%；中位無進展生存期（PFS）分別為11.2個月、5.3個月、2.8個月。PD-L1作為預測治療受益的生物標志物是十分有臨床應用前景的，但是還需要進一步的評估、精練以及對病人進行分層。