2015年，轉移性黑色素瘤的免疫治療進展趨向成熟。Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)支持ipilimumab和nivolumab的一線聯(lián)合應用。對有效的抗腫瘤免疫應答背后機制的理解，對于未來的進展至關重要。2015年發(fā)表的幾項研究加深了我們對于免疫系統(tǒng)與惡性腫瘤之間復雜關系的認識。NatRevClinOncol于2016年1月20日在線發(fā)表了一篇綜述文章，回顧了2015年黑色素瘤的治療進展，特別是免疫治療取得的成果。醫(yī)脈通的前期報道關注了CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合應用的研究進展及相關的毒性反應，今天我繼續(xù)來看看免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生應答反應的機制和預測因素方面的進展。

　　事實上，對于免疫檢查點抑制劑來說，預測性的生物標志物的需求巨大仍未被滿足。要解決這個問題，需要弄清楚一些控制免疫識別和調節(jié)的復雜機制。近來的研究使對免疫治療應答的一些預測性因素被識別，包括預先存在的免疫滲透、免疫檢查點靶點的表達以及腫瘤中存在的高突變負荷和頻繁的新抗原飛形成。這些預測性因子更大的價值以及它們可能如何用于臨床，已經(jīng)研究得相當成熟了，這歸功于2015年實現(xiàn)的幾個研究進展。

　　癌癥基因組圖譜（TCGA）聯(lián)盟發(fā)表了來自333例原發(fā)性或轉移性黑色素瘤患者的DNA、RNA和蛋白質分析的數(shù)據(jù)。除了可以根據(jù)BRAF、RAS和NF1突變狀態(tài)進行疾病分類以幫助指導靶向治療，TCGA還對免疫基因表達方面進行了評估。研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉錄組以免疫相關基因高表達、高水平LCK蛋白以及淋巴細胞浸潤為特征的病人，可以改善生存。這涉及到一個促進有利的內源性免疫標記的腫瘤表達譜，而且這支持針對接受免疫治療病人的前瞻性分析的數(shù)據(jù)結果。

　　黑色素瘤的基線炎癥狀態(tài)，可以預測患者對免疫檢查點抑制劑的應答反應。

　　在免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生有效應答的臨床獲益過程中，腫瘤會被免疫系統(tǒng)識別，2015年科學家對這方面的認識加深了。在2014年發(fā)表的一個研究中，由基線腫瘤樣本中輔助型T1細胞基因表達、CTLA-4表達以及趨化因子（CX3CL1）缺乏證明，預先存在的適應性免疫應答是可以預測抗PD-L1治療的應答反應的。因此，免疫檢查點抑制劑的有效應答，需要宿主免疫系統(tǒng)通過使免疫細胞回歸到腫瘤微環(huán)境中，從而進行腫瘤識別，正如預先存在的CD8+T細胞浸潤所強調的一樣。這個發(fā)現(xiàn)強調了，理解為何有些腫瘤具有更強的被宿主免疫系統(tǒng)適應性識別的重要性。

　　Spranger等進行的一項研究將這一領域的認識又向前推進了一大步。他們研究了266個皮膚黑色素瘤患者的基因表達圖譜，并將他們分為發(fā)炎組和沒有發(fā)炎組，結果發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白信號通路在沒有發(fā)炎組中很活躍，CTNNB1（β連環(huán)蛋白）得分增多預示著缺少T細胞浸潤，相應的優(yōu)勢比（OR）為4.9。在這項研究中，用基因工程的BrafV600E/Pten？/？-突變鼠和BrafV600E/Pten？/？/Ctnnb-突變鼠來進一步評估這種關聯(lián)性。BrafV600E/Pten？/？/Ctnnb-突變鼠中的黑色素瘤，說明了T細胞啟動的失敗，這提示與缺陷招募和CD103+樹突細胞（DCs）的激活有關。對CD103+DCs招募失敗，部分原因是由于趨化因子CCL4的缺陷產(chǎn)物，而這又歸因于突變β連環(huán)蛋白對ATF3的誘導（ATF3可抑制CCL4）。因此，WNT/β-連環(huán)蛋白通路可能導致黑色素瘤的免疫逃避，這具有潛在的治療意義。這個研究鑒別出了與適應性免疫應答相關的重要信號通路，也表明了可作為潛在靶點的腫瘤細胞逃避T細胞浸潤的機制。

　　在黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤的突變負荷與免疫檢查點抑制劑的緩解有關。

　　基因組分析對弄清楚宿主免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤的適應性免疫應答，提供了幫助。2015年，Rizvi等研究了基因突變負荷與NSCLC患者對PD-1抑制劑pembrolizumab應答之間的關系。他們對NSCLC患者樣本中的外顯子進行測序，并與來自正常組織中相應的DNA進行比較。體細胞非同義突變負荷的增多與對pembrolizumab的應答反應有關。那些≥178個非同義突變的患者與較少突變的患者相比，持久臨床受益率為75%vs.14%。煙草煙霧中的致癌物質引起肺癌中的大部分突變，而且治療應答與基因標記相對應，這些基因標記包含有與吸煙相關的基因的高表達。在這個研究中，在對治療有應答的患者中，觀察到一些特定的突變，包括涉及DNA修復和復制的基因的突變，這正好支持了突變負荷與治療應答有關這個觀點，而且很可能適用于其它實體腫瘤，比如黑色素瘤。

　　由于腫瘤特異性突變，新抗原出現(xiàn)，為免疫系統(tǒng)識別癌細胞提供了潛在的靶點。在Rizvi等的研究中，每個腫瘤識別的新抗原的數(shù)量都與突變負荷相對應。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)了CD8+T細胞對個別病人新抗原的應答，還將這種免疫應答和臨床治療緩解相對應，這說明新抗原在免疫介導的應答中的作用。最近VanAllen等研究表明，非同義突變負荷和高新抗原負荷與黑色素瘤患者對CTLA-4抑制劑的應答有關。值得注意的是，在有臨床緩解的患者中觀察到的新抗原沒有共同的特征。這些匯總數(shù)據(jù)顯示，盡管新抗原引起免疫應答和新抗原的數(shù)量增加是有利的，但是免疫應答沒有與特定的新抗原特征有特異性相關。

　　免疫療法推動了黑色素瘤及廣泛的其它惡性腫瘤的治療進展。過去的一年，在免疫檢查點抑制劑臨床獲益的機制和預測的因素方面的認識加深了。知識的不斷進步將有助于指導治療決策的制定，引導我們發(fā)現(xiàn)新的靶點，以及新的聯(lián)合治療方法。