隨著人類基因組計劃不斷深入的實施，越來越多的基因序列被破解，每個基因與人類生命的關聯(lián)性也最終大白于天下。由于近年來腫瘤發(fā)病率的日益升高，與腫瘤相關的基因也相應得到了越來越多的關注，目前研究領域已確認的基因信息通過分子檢測技術為腫瘤的預防、治療帶來了許多益處，對于人類還未知的領域，科學界正在不斷努力，并獲得更多的成就。

　　一、致命兒童腦瘤相關突變

　　目前，美國St.Jude兒童醫(yī)院-華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃已經(jīng)確定了小兒腦瘤（稱為高級別膠質瘤，HGGs）中的新基因突變，這種疾病最常發(fā)生在年幼患者身上。該研究結果發(fā)表在2014年4月6日的《自然遺傳學》（NatureGenetics）雜志。

　　這些結果來自于為確定引起這些致命腫瘤的遺傳失誤而進行的全方位研究。結果提供了迫切需要的藥物開發(fā)線索，尤其是靶定潛在基因突變的藥物。這項研究和其他幾項研究表明，這些突變往往根據(jù)患者的年齡而有所不同。HGGs代表15%到20%的兒童腦瘤和脊髓腫瘤。盡管采取積極的手術治療、放療和化療，但HGG患者的長期存活率仍然低于20%。

　　本研究是發(fā)表在同一期《NatureGenetics》雜志上的4篇論文之一，這幾篇論文首次將ACVR1反復出現(xiàn)的突變與癌癥聯(lián)系起來。兒科癌癥基因組項目的研究人員發(fā)現(xiàn)，在57名被診斷為擴散型內因性腦橋神經(jīng)膠質瘤（DIPG，為HGG亞型）的患者中，有32%患者的ACVR1發(fā)生了突變。DIPGs通常發(fā)生在5到10歲的兒童中，而ACVR1突變最經(jīng)常發(fā)生在低于平均年齡的兒童中。DIPG發(fā)生在腦干，這個部位控制著重要的生命機能，不能被手術切除。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，NTRK基因的改變可驅動年輕HGG患者（腫瘤發(fā)生在腦干外）的腫瘤發(fā)展。這項研究包括10名患者，他們在3歲或3歲以下時被診斷為非腦干HGGs。其中，40%的患者，其腫瘤的三個NTRK基因之一發(fā)生了改變和其他一些變化。當一個NTRK基因片段參與調節(jié)細胞分裂與其它基因部分融合時，這些改變就會發(fā)生。

　　共同通訊作者、St.Jude發(fā)育神經(jīng)生物學系成員SuzanneBaker博士稱：“這些結果表明，NTRK融合基因可能是癌癥發(fā)展的有效驅動者，能夠產(chǎn)生具有其他一些突變的腫瘤。”另外一位通訊作者是St.Jude計算機生物學系成員JinghuiZhang博士。Baker說：“我們想知道這些腫瘤是否選擇性地對某些療法（靶定被這些融合基因破壞的通路）敏感。”

　　華盛頓大學醫(yī)學院基因組研究所主任、共同作者RichardK.Wilson博士補充道：“我們已經(jīng)取得了一些非常令人興奮的結果，可能會為這些特別嚴重的腫瘤帶來更有效的診斷和治療。”

　　在這項研究中，研究人員分析了118名兒科患者的127份HGGs樣本，包括來自42名患者的完整腫瘤和正常DNA的全基因組測序。研究人員對其他腫瘤進行了更有針對性的測序，以追蹤這些編碼在DNA中的指令如何被翻譯成細胞中發(fā)揮作用的蛋白質。

　　Baker指出，他們發(fā)現(xiàn)的一個最大驚喜是，ACVR1突變在一個DIPG患者子集中反復地出現(xiàn)。ACVR1攜帶制造細胞膜上蛋白受體的指令。該受體的功能是一個稱為骨形態(tài)生成蛋白（BMP）的生化途徑的開關。這個途徑可以幫助調節(jié)骨骼和其他組織的生長和發(fā)育。在斑馬魚和小鼠腦細胞研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，來自DIPG的ACVR1突變可導致BMP通路不恰當和永久性地被打開。

　　在稱為進行性肌肉骨化癥（FOP）的遺傳性疾病患者中，相同的ACVR1不一定會導致癌癥，但是會導致一種不同的機制，可引起骨骼和其他組織的異常生長。FOP患者在每個細胞中都攜帶有ACVR1突變，而該基因僅在DIPG患者的腫瘤細胞中發(fā)生突變。Baker指出：“在這兩種可怕的罕見疾病中，相同的突變卻發(fā)揮完全不同的作用。我們的工作不僅是要了解突變如何引發(fā)了癌癥，還要了解通過阻斷BMP通路是否可以提供一種新的腫瘤治療方法。”

　　攜帶組蛋白H3.1編碼指令的基因經(jīng)常發(fā)生ACVR1突變。H3.1蛋白通過其在細胞核DNA包裝中的作用而影響基因活性。在兒童癌癥基因組項目的一項早期研究中，曾首次報道過組蛋白H3家族中的突變。Baker稱，新的研究結果表明，這兩個突變共同起作用，給腫瘤細胞一個在腦干發(fā)展的選擇優(yōu)勢。

　　ACVR1突變只發(fā)生在腦干部的腫瘤中，而在遍布大腦發(fā)展的HGGs中發(fā)現(xiàn)有NTRK融合基因。通過結合不同的基因片段，融合基因可以導致破壞細胞功能的異常蛋白質生產(chǎn)。在這項研究中的所有兒童，幾乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常見的。NTRK融合涉及編碼酪氨酸激酶結構域的一個基因片段。這個結構域的功能是作為細胞中幾個重要調控機制（在癌細胞中經(jīng)常發(fā)生故障）的開關。

　　已有研究在其他兒童和成人腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)了NTRK融合基因。這項研究是小兒HGGs基因的第一份報道。研究人員通過RNA靶向測序，部分地確定了NTRK融合基因。RNA分子可幫助將DNA中攜帶的指令翻譯成細胞中發(fā)揮作用的蛋白質。此項研究首次在HGGs分析中加入了RNA測序。

　　這項研究是兒科癌癥基因組項目的一部分，該項目已經(jīng)測定了700名年輕腫瘤患者的完整正常基因組和腫瘤基因組。這個項目在2010年啟動，旨在利用基因組測序技術，提高對于一些最具侵略性和最難理解的兒童癌癥的認識和治療。

　　2014年度“裘槎優(yōu)秀醫(yī)學科研獎”獲獎者張雅賢帶領團隊，破解卵巢癌一個基因密碼，使人類在對抗癌癥道路上又前進一步。換言之，她的研究結果不僅有助治療卵巢癌，更使人類在對抗癌癥上又踏出一步。

　　二、卵巢癌基因密碼

　　過去十馀年間，香港卵巢癌發(fā)病率從第九提高到第六，死亡率高達三成，成為女性一大健康隱患。2014年度“裘槎優(yōu)秀醫(yī)學科研獎”獲獎者張雅賢帶領團隊，破解卵巢癌一個基因密碼，使人類在對抗癌癥道路上又前進一步。

　　香港大學李嘉誠醫(yī)學院病理學系臨床教授及侯勵存基金教授張雅賢及研究團隊發(fā)現(xiàn)人體中名為“NANOG”的基因與卵巢癌有顯著關系，有望為研製針對卵巢癌的有效標靶治療提供理論基礎。這也是全球第一個發(fā)表相關研究論文的科研團隊。

　　張雅賢表示，檢測困難是導致卵巢癌發(fā)病率提高的一個重要原因，“與宮頸相比，卵巢位置深，很難在早期被檢測出來。”另由于擴散速度快，2/3患者發(fā)現(xiàn)患病時癌癥病毒已擴散至卵巢以外。更致命的是，卵巢癌細胞十分“狡猾”，易對化療產(chǎn)生抗藥性，提高了這一癌癥的死亡率，2011年數(shù)據(jù)顯示，每十個卵巢癌患者中，就有三個死亡。

　　面對這個女性健康的大“殺手”，大概三四年前，張雅賢針對卵巢癌展開研究并成功發(fā)現(xiàn)當中一種名為“NANOG”的轉錄因子與卵巢癌發(fā)病及抗藥性有顯著關系。研究結果顯示，卵巢癌細胞中NANOG的蛋白水平十分高，換言之它是引發(fā)卵巢癌及協(xié)助癌細胞擴散、對抗化療的重要“幫兇”。

　　研制最佳標靶治療法

　　針對這一發(fā)現(xiàn)，張雅賢將于未來研究中著重尋找調節(jié)NANOG蛋白水平的方法，通過這一途徑有望使卵巢癌細胞不再具高抗藥性同時不再復發(fā)。另外，基于此發(fā)現(xiàn)，她希望可在十年內研製出一套最佳的卵巢癌標靶治療法，“未來一年，可以開展初步動物實驗。”特別值得注意的是，張雅賢此項發(fā)現(xiàn)同樣適用于其他癌癥，“NANOG在其他癌癥中同樣有較高蛋白水平”。換言之，她的研究結果不僅有助治療卵巢癌，更使人類在對抗癌癥上又踏出一步。

　　與腫瘤相關基因的發(fā)現(xiàn)與研究不僅能為對應腫瘤的治療帶來指引，更是在腫瘤的“早發(fā)現(xiàn)”方面有著重要的意義。亡羊補牢終是為時已晚，在癌前階段發(fā)現(xiàn)并采取相關防治手段，將腫瘤的萌芽扼殺在搖籃中的預防醫(yī)學正獲得越來越多的認可與關注，相信真正戰(zhàn)勝腫瘤將于不遠的未來實現(xiàn)！