隨著人類基因組計(jì)劃不斷深入的實(shí)施，越來(lái)越多的基因序列被破解，每個(gè)基因與人類生命的關(guān)聯(lián)性也最終大白于天下。由于近年來(lái)腫瘤發(fā)病率的日益升高，與腫瘤相關(guān)的基因也相應(yīng)得到了越來(lái)越多的關(guān)注，目前研究領(lǐng)域已確認(rèn)的基因信息通過分子檢測(cè)技術(shù)為腫瘤的預(yù)防、治療帶來(lái)了許多益處，對(duì)于人類還未知的領(lǐng)域，科學(xué)界正在不斷努力，并獲得更多的成就。

　　一、致命兒童腦瘤相關(guān)突變

　　目前，美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計(jì)劃已經(jīng)確定了小兒腦瘤（稱為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，HGGs）中的新基因突變，這種疾病最常發(fā)生在年幼患者身上。該研究結(jié)果發(fā)表在2014年4月6日的《自然遺傳學(xué)》（NatureGenetics）雜志。

　　這些結(jié)果來(lái)自于為確定引起這些致命腫瘤的遺傳失誤而進(jìn)行的全方位研究。結(jié)果提供了迫切需要的藥物開發(fā)線索，尤其是靶定潛在基因突變的藥物。這項(xiàng)研究和其他幾項(xiàng)研究表明，這些突變往往根據(jù)患者的年齡而有所不同。HGGs代表15%到20%的兒童腦瘤和脊髓腫瘤。盡管采取積極的手術(shù)治療、放療和化療，但HGG患者的長(zhǎng)期存活率仍然低于20%。

　　本研究是發(fā)表在同一期《NatureGenetics》雜志上的4篇論文之一，這幾篇論文首次將ACVR1反復(fù)出現(xiàn)的突變與癌癥聯(lián)系起來(lái)。兒科癌癥基因組項(xiàng)目的研究人員發(fā)現(xiàn)，在57名被診斷為擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG，為HGG亞型）的患者中，有32%患者的ACVR1發(fā)生了突變。DIPGs通常發(fā)生在5到10歲的兒童中，而ACVR1突變最經(jīng)常發(fā)生在低于平均年齡的兒童中。DIPG發(fā)生在腦干，這個(gè)部位控制著重要的生命機(jī)能，不能被手術(shù)切除。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，NTRK基因的改變可驅(qū)動(dòng)年輕HGG患者（腫瘤發(fā)生在腦干外）的腫瘤發(fā)展。這項(xiàng)研究包括10名患者，他們?cè)?歲或3歲以下時(shí)被診斷為非腦干HGGs。其中，40%的患者，其腫瘤的三個(gè)NTRK基因之一發(fā)生了改變和其他一些變化。當(dāng)一個(gè)NTRK基因片段參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與其它基因部分融合時(shí)，這些改變就會(huì)發(fā)生。

　　共同通訊作者、St.Jude發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系成員SuzanneBaker博士稱：“這些結(jié)果表明，NTRK融合基因可能是癌癥發(fā)展的有效驅(qū)動(dòng)者，能夠產(chǎn)生具有其他一些突變的腫瘤。”另外一位通訊作者是St.Jude計(jì)算機(jī)生物學(xué)系成員JinghuiZhang博士。Baker說(shuō)：“我們想知道這些腫瘤是否選擇性地對(duì)某些療法（靶定被這些融合基因破壞的通路）敏感。”

　　華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任、共同作者RichardK.Wilson博士補(bǔ)充道：“我們已經(jīng)取得了一些非常令人興奮的結(jié)果，可能會(huì)為這些特別嚴(yán)重的腫瘤帶來(lái)更有效的診斷和治療。”

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了118名兒科患者的127份HGGs樣本，包括來(lái)自42名患者的完整腫瘤和正常DNA的全基因組測(cè)序。研究人員對(duì)其他腫瘤進(jìn)行了更有針對(duì)性的測(cè)序，以追蹤這些編碼在DNA中的指令如何被翻譯成細(xì)胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。

　　Baker指出，他們發(fā)現(xiàn)的一個(gè)最大驚喜是，ACVR1突變?cè)谝粋€(gè)DIPG患者子集中反復(fù)地出現(xiàn)。ACVR1攜帶制造細(xì)胞膜上蛋白受體的指令。該受體的功能是一個(gè)稱為骨形態(tài)生成蛋白（BMP）的生化途徑的開關(guān)。這個(gè)途徑可以幫助調(diào)節(jié)骨骼和其他組織的生長(zhǎng)和發(fā)育。在斑馬魚和小鼠腦細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，來(lái)自DIPG的ACVR1突變可導(dǎo)致BMP通路不恰當(dāng)和永久性地被打開。

　　在稱為進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）的遺傳性疾病患者中，相同的ACVR1不一定會(huì)導(dǎo)致癌癥，但是會(huì)導(dǎo)致一種不同的機(jī)制，可引起骨骼和其他組織的異常生長(zhǎng)。FOP患者在每個(gè)細(xì)胞中都攜帶有ACVR1突變，而該基因僅在DIPG患者的腫瘤細(xì)胞中發(fā)生突變。Baker指出：“在這兩種可怕的罕見疾病中，相同的突變卻發(fā)揮完全不同的作用。我們的工作不僅是要了解突變?nèi)绾我l(fā)了癌癥，還要了解通過阻斷BMP通路是否可以提供一種新的腫瘤治療方法。”

　　攜帶組蛋白H3.1編碼指令的基因經(jīng)常發(fā)生ACVR1突變。H3.1蛋白通過其在細(xì)胞核DNA包裝中的作用而影響基因活性。在兒童癌癥基因組項(xiàng)目的一項(xiàng)早期研究中，曾首次報(bào)道過組蛋白H3家族中的突變。Baker稱，新的研究結(jié)果表明，這兩個(gè)突變共同起作用，給腫瘤細(xì)胞一個(gè)在腦干發(fā)展的選擇優(yōu)勢(shì)。

　　ACVR1突變只發(fā)生在腦干部的腫瘤中，而在遍布大腦發(fā)展的HGGs中發(fā)現(xiàn)有NTRK融合基因。通過結(jié)合不同的基因片段，融合基因可以導(dǎo)致破壞細(xì)胞功能的異常蛋白質(zhì)生產(chǎn)。在這項(xiàng)研究中的所有兒童，幾乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常見的。NTRK融合涉及編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的一個(gè)基因片段。這個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能是作為細(xì)胞中幾個(gè)重要調(diào)控機(jī)制（在癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)生故障）的開關(guān)。

　　已有研究在其他兒童和成人腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)了NTRK融合基因。這項(xiàng)研究是小兒HGGs基因的第一份報(bào)道。研究人員通過RNA靶向測(cè)序，部分地確定了NTRK融合基因。RNA分子可幫助將DNA中攜帶的指令翻譯成細(xì)胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。此項(xiàng)研究首次在HGGs分析中加入了RNA測(cè)序。

　　這項(xiàng)研究是兒科癌癥基因組項(xiàng)目的一部分，該項(xiàng)目已經(jīng)測(cè)定了700名年輕腫瘤患者的完整正常基因組和腫瘤基因組。這個(gè)項(xiàng)目在2010年啟動(dòng)，旨在利用基因組測(cè)序技術(shù)，提高對(duì)于一些最具侵略性和最難理解的兒童癌癥的認(rèn)識(shí)和治療。

　　2014年度“裘槎優(yōu)秀醫(yī)學(xué)科研獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)邚堁刨t帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，破解卵巢癌一個(gè)基因密碼，使人類在對(duì)抗癌癥道路上又前進(jìn)一步。換言之，她的研究結(jié)果不僅有助治療卵巢癌，更使人類在對(duì)抗癌癥上又踏出一步。

　　二、卵巢癌基因密碼

　　過去十馀年間，香港卵巢癌發(fā)病率從第九提高到第六，死亡率高達(dá)三成，成為女性一大健康隱患。2014年度“裘槎優(yōu)秀醫(yī)學(xué)科研獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)邚堁刨t帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，破解卵巢癌一個(gè)基因密碼，使人類在對(duì)抗癌癥道路上又前進(jìn)一步。

　　香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系臨床教授及侯勵(lì)存基金教授張雅賢及研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人體中名為“NANOG”的基因與卵巢癌有顯著關(guān)系，有望為研製針對(duì)卵巢癌的有效標(biāo)靶治療提供理論基礎(chǔ)。這也是全球第一個(gè)發(fā)表相關(guān)研究論文的科研團(tuán)隊(duì)。

　　張雅賢表示，檢測(cè)困難是導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病率提高的一個(gè)重要原因，“與宮頸相比，卵巢位置深，很難在早期被檢測(cè)出來(lái)。”另由于擴(kuò)散速度快，2/3患者發(fā)現(xiàn)患病時(shí)癌癥病毒已擴(kuò)散至卵巢以外。更致命的是，卵巢癌細(xì)胞十分“狡猾”，易對(duì)化療產(chǎn)生抗藥性，提高了這一癌癥的死亡率，2011年數(shù)據(jù)顯示，每十個(gè)卵巢癌患者中，就有三個(gè)死亡。

　　面對(duì)這個(gè)女性健康的大“殺手”，大概三四年前，張雅賢針對(duì)卵巢癌展開研究并成功發(fā)現(xiàn)當(dāng)中一種名為“NANOG”的轉(zhuǎn)錄因子與卵巢癌發(fā)病及抗藥性有顯著關(guān)系。研究結(jié)果顯示，卵巢癌細(xì)胞中NANOG的蛋白水平十分高，換言之它是引發(fā)卵巢癌及協(xié)助癌細(xì)胞擴(kuò)散、對(duì)抗化療的重要“幫兇”。

　　研制最佳標(biāo)靶治療法

　　針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)，張雅賢將于未來(lái)研究中著重尋找調(diào)節(jié)NANOG蛋白水平的方法，通過這一途徑有望使卵巢癌細(xì)胞不再具高抗藥性同時(shí)不再?gòu)?fù)發(fā)。另外，基于此發(fā)現(xiàn)，她希望可在十年內(nèi)研製出一套最佳的卵巢癌標(biāo)靶治療法，“未來(lái)一年，可以開展初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。”特別值得注意的是，張雅賢此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)同樣適用于其他癌癥，“NANOG在其他癌癥中同樣有較高蛋白水平”。換言之，她的研究結(jié)果不僅有助治療卵巢癌，更使人類在對(duì)抗癌癥上又踏出一步。

　　與腫瘤相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)與研究不僅能為對(duì)應(yīng)腫瘤的治療帶來(lái)指引，更是在腫瘤的“早發(fā)現(xiàn)”方面有著重要的意義。亡羊補(bǔ)牢終是為時(shí)已晚，在癌前階段發(fā)現(xiàn)并采取相關(guān)防治手段，將腫瘤的萌芽扼殺在搖籃中的預(yù)防醫(yī)學(xué)正獲得越來(lái)越多的認(rèn)可與關(guān)注，相信真正戰(zhàn)勝腫瘤將于不遠(yuǎn)的未來(lái)實(shí)現(xiàn)！