替比夫定可作為合并腎臟損傷乙肝患者的治療藥物

　　在“中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2016年全國(guó)肝病學(xué)術(shù)年會(huì)”上，與會(huì)的臨床醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)始高度關(guān)注此方面問(wèn)題的解決，會(huì)議投稿的多項(xiàng)研究探討了CHB相關(guān)腎臟損傷的機(jī)制、評(píng)估和治療。替比夫定是目前已知唯一可改善腎臟濾過(guò)功能的核苷（酸）類(lèi)似物，基于大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已被我國(guó)新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》推薦作為合并腎臟損傷CHB患者的首選治療藥物之一[2]。

　　指南和共識(shí)推薦

　　我國(guó)新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》對(duì)存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者推薦使用恩替卡韋（ETV）或替比夫定（LdT）治療，已經(jīng)存在腎臟疾病及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者盡量避免應(yīng)用ADV或替諾福韋酯（TDF）治療[2]。為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)于2016年發(fā)表《伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專(zhuān)家共識(shí)》[3]，內(nèi)容除了包括CHB患者腎臟損傷的流行病學(xué)、治療前評(píng)估、腎臟損傷高危因素和治療監(jiān)測(cè)等之外，主要針對(duì)伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險(xiǎn)的各類(lèi)患者給出了治療建議。其中，對(duì)于存在潛在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)的初治CHB患者，建議優(yōu)先選擇ETV或LdT抗病毒治療；初治CHB合并基線腎臟損傷[估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜90mL/（min?1.73m2）]的患者，推薦選用ETV或LdT抗病毒治療；ADV或TDF經(jīng)治CHB患者若出現(xiàn)eGFR＜90mL/（min?1.73m2）或血磷、血鈣進(jìn)行性下降，可根據(jù)患者GFR調(diào)整抗病毒藥物劑量，推薦換用LdT、ETV或聯(lián)合LdT治療。

　　替比夫定可改善腎臟濾過(guò)功能的臨床證據(jù)

　　應(yīng)用LdT治療可顯著改善CHB患者的腎臟濾過(guò)功能。GLOBE研究表明，應(yīng)用LdT治療2年時(shí)，基于MDRD計(jì)算公式，患者的eGFR平均值增加8.5%，對(duì)伴有腎臟損傷及其高危風(fēng)險(xiǎn)的亞組患者進(jìn)行分析顯示，基線時(shí)eGFR為60～89mL/（min?1.73m2）、年齡超過(guò)50歲、肝纖維化/肝硬化（Ishak纖維化評(píng)分5-6）以及失代償期肝硬化患者的eGFR分別增加17.2%、11.4%、7.2%和2.0%，延長(zhǎng)治療可使改善的腎功能得到維持[4]。我國(guó)一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用LdT治療52周時(shí)，55例CHB患者的血清肌酐平均值較基線降低0.12mg/dL，eGFR中位數(shù)較基線增加18.32mL/（min?1.73m2），合并基線腎臟損傷[eGFR＜90mL/（min?1.73m2）]患者中，92.31%（12/13）eGFR升高至＞90mL/（min?1.73m2）[5]。我國(guó)另外一項(xiàng)研究納入275例CHB患者，平均隨訪23個(gè)月，與應(yīng)用其他核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療者相比，LdT治療患者的eGFR水平顯著升高[6]。我國(guó)臺(tái)灣最近完成的一項(xiàng)研究表明，CHB肝硬化患者應(yīng)用LdT或ETV治療2年時(shí)，eGFR顯著增加（P值分別為0.003和0.012），而應(yīng)用TDF治療患者的eGFR顯著降低（P=0.001）[7]。

　　應(yīng)用LdT與其他NA聯(lián)合治療，也可以使CHB患者的腎臟濾過(guò)功能得到改善。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了不同NA聯(lián)合治療對(duì)CHB患者腎功能的影響，應(yīng)用LAM+ADV組聯(lián)合治療2年，患者eGFR水平較基線有顯著降低（P＜0.001）,ETV+ADV組患者也觀察到相似的結(jié)果（P=0.012）；而在LdT+ADV組聯(lián)合治療2年，基于CKD-EPI公式和MDRD公式，患者eGFR水平較基線分別升高0.91mL/（min?1.73m2）和2.12mL/（min?1.73m2）（P=0.46），與未接受NA治療的患者水平相當(dāng)[8]。韓國(guó)一項(xiàng)研究也表明，應(yīng)用ADV+LdT聯(lián)合治療96周時(shí)，患者的eGFR較基線顯著增加，基線時(shí)eGFR為50～90mL/（min?1.73m2）患者的變化最為顯著（P<0.001）[9]。因此，對(duì)于應(yīng)用ADV治療所致的eGFR降低，可以考慮加用LdT進(jìn)行挽救治療。

　　總之，應(yīng)用LdT治療，可改善CHB患者腎臟濾過(guò)功能，對(duì)于基線時(shí)已經(jīng)存在腎臟損傷或者處于腎臟損傷高風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，可以選擇應(yīng)用LdT治療，對(duì)于應(yīng)用ADV等其他NA治療過(guò)程中發(fā)生腎臟損傷的患者，也可以加用LdT聯(lián)合治療。