肝性腦病是一個古老的話題，至今仍是終末期肝病患者的常見并發(fā)癥及死亡原因之一。近年來，針對肝性腦病的研究層出不窮，結(jié)論也莫衷一是，仍有許多問題有待進(jìn)一步探討。

　　一、肝性腦病的分類與分級

　　目前應(yīng)用最廣泛的肝性腦病分級標(biāo)準(zhǔn)是2001年美國胃腸病學(xué)會實踐標(biāo)準(zhǔn)委員會發(fā)布的West-Haven標(biāo)準(zhǔn)：將肝性腦病從輕到重分為0級到4級五個等級，其中0級沒有能察覺的人格或行為變化，亦無撲翼樣震顫，相當(dāng)于輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)。2011年，國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會又制定了SONIC標(biāo)準(zhǔn)：將有明顯臨床表現(xiàn)的肝性腦?。ㄏ喈?dāng)于West-Haven標(biāo)準(zhǔn)中的2-4級，以及1級中可引出撲翼樣震顫者）稱為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)；而肝硬化患者的認(rèn)知障礙在此前即已開始逐漸發(fā)展，雖無可識別的癥狀體征，但可通過神經(jīng)心理學(xué)和（或）神經(jīng)生理學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)異常，稱為隱性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)。

　　既往，臨床醫(yī)師對MHE的認(rèn)識不足，認(rèn)為其后果并不嚴(yán)重，因此也很少加以干預(yù)。隨著近年針對MHE研究的深入，表明MHE確實明顯損害了患者的駕駛能力、工作能力，以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的多個維度；并且與無MHE的肝硬化患者相比，病死率明顯升高。因此，對MHE的重視程度亟需提高，不可將其臨床意義理解為“輕微”。此外，根據(jù)West-Haven標(biāo)準(zhǔn)，MHE與1級HE事實上難以區(qū)分，學(xué)者呼吁將二者共同定義為CHE，強調(diào)其向OHE的動態(tài)演變。

　　在我國，由于SONIC分級尚缺乏應(yīng)用經(jīng)驗，故2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會與中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會共同制定的《中國肝性腦病診治共識意見(2013年，重慶)》仍舊沿用了West-Haven標(biāo)準(zhǔn)。但近年來，SONIC分級在國際上已得到越來越廣泛的接受，在國內(nèi)的應(yīng)用尚需進(jìn)一步驗證，評價其對肝性腦病進(jìn)行診斷、分級、動態(tài)評估以及臨床研究的價值。

　　二、發(fā)病機(jī)制的研究

　　肝性腦病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，業(yè)已有多種闡釋，近期的研究進(jìn)行了更新的探索。

　　長久以來，氨中毒學(xué)說在肝性腦病發(fā)病機(jī)制假說中一直占有主導(dǎo)地位，而新近一項研究結(jié)果卻顯示肝性腦病的發(fā)生可能并非來源于氨的直接毒性，作者通過正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描/CT對肝性腦病患者腦組織代謝情況進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示肝性腦病發(fā)作時腦血流減少且氧代謝降低，恢復(fù)期均有所上升，與動脈血氨濃度或腦組織氨代謝無明顯相關(guān)性。但這一結(jié)果受到了國內(nèi)學(xué)者的質(zhì)疑，后者應(yīng)用MRI的檢測結(jié)果顯示，在肝性腦病發(fā)展過程中，腦血流量出現(xiàn)了相應(yīng)的變化，且與靜脈血氨水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。為明確上述指標(biāo)之間的關(guān)系，期待進(jìn)一步應(yīng)用多種不同成像方式進(jìn)行更加深入的探究。

　　腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物如氨及內(nèi)毒素等，影響腸黏膜屏障及炎癥因子，促進(jìn)肝性腦病的發(fā)展。近期有學(xué)者從肝硬化患者的糞便中檢測出一些特定的菌種，包括產(chǎn)堿桿菌、紫單胞菌、腸桿菌等，與健康對照者的細(xì)菌成分有顯著差異，肝性腦病患者尤甚，不同菌種分別與認(rèn)知障礙、炎癥反應(yīng)水平、MELD評分相關(guān)。

　　關(guān)于肝性腦病發(fā)生率及預(yù)后在不同個體之間存在的差異，在基因水平有新的發(fā)現(xiàn)。腸道內(nèi)的谷氨酰胺酶引起的谷氨酰胺脫酰胺作用是肝硬化患者體內(nèi)氨的主要來源，有研究結(jié)果顯示谷氨酰氨酶基因啟動子的變異與肝硬化患者發(fā)生肝性腦病相關(guān)。谷氨酰氨酶基因啟動子片段上有一種微衛(wèi)星序列，存在該變異的肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險明顯升高。除此之外，另有學(xué)者檢測了肝硬化患者尸體大腦皮層樣本中的基因譜，結(jié)果顯示，有434個基因在肝性腦病患者中表達(dá)上調(diào)，而在無肝性腦病患者中檢測不到，這些基因與氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、受體信號傳導(dǎo)、炎癥通路、細(xì)胞增殖及凋亡有關(guān)，很多是尚未識別的?；蛩降难芯繉Ω涡阅X病的發(fā)病機(jī)制做出了新的闡述，可能有助于早期識別肝性腦病的高危人群，并為治療提供潛在的新靶點。

　　三、診斷方法的發(fā)展

　　West-Haven 2級以上的肝性腦病具有明顯的神經(jīng)精神異常表現(xiàn)，而MHE由于不具有可識別的認(rèn)知障礙，僅可通過神經(jīng)心理測試發(fā)現(xiàn)，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國的共識推薦肝性腦病心理學(xué)評分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)中的數(shù)字連接試驗-A及數(shù)字符號試驗均陽性作為MHE的診斷依據(jù)；這有待于在不同人群中推行，并結(jié)合其他多種神經(jīng)心理測試方法進(jìn)一步評價。

　　在2013年的美國消化疾病周上，有學(xué)者提出了簡易篩查肝性腦病的方法，從疾病影響量表中遴選出與患者的情緒、覺醒、飲食、行動等相關(guān)的8個問題，以數(shù)字連接試驗-A和數(shù)字符號試驗作為金標(biāo)準(zhǔn)，8個問題全部陽性診斷MHE的敏感度為81%，特異度為78%，受試者工作特征曲線下面積為0.90，有助于非專業(yè)人士早期識別MHE。

　　近年來，學(xué)者提出了一些反映MHE的生物標(biāo)志物。有學(xué)者檢測了肝硬化患者外周血各種氨基酸的水平，結(jié)果顯示血清3-硝基酪氨酸、瓜氨酸及蛋氨酸濃度在CHE患者中較無CHE患者有明顯升高，以PHES為金標(biāo)準(zhǔn)，3-硝基酪氨酸水平診斷靈敏度為89%，特異度為93%。

　　糞便鈣衛(wèi)蛋白是腸道炎癥的標(biāo)志物，與肝性腦病及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎顯著相關(guān)，并可反映肝性腦病的West-Haven分級。還有學(xué)者收集了肝硬化患者呼出的氣體，用色譜法檢測器中的揮發(fā)性有機(jī)化合物，篩選出12個吸收峰建立起預(yù)測模型，可將肝性腦病患者區(qū)分出來，具有良好的準(zhǔn)確性。但到目前為止，上述方法大多限于小樣本研究，其診斷效能尚需擴(kuò)大規(guī)模進(jìn)行臨床驗證。

　　影像學(xué)診斷方面，除應(yīng)用傳統(tǒng)的CT、MRI檢查腦部結(jié)構(gòu)外，新型的成像技術(shù)有助于從分子代謝層面對腦組織進(jìn)行觀察，如正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描、功能磁共振成像、磁共振波譜成像、二維磁共振波譜成像等，均被報道有助于早期診斷肝性腦病；目 前仍處于發(fā)展階段。

　　四、肝性腦病的預(yù)防

　　關(guān)于肝性腦病的治療，我國共識中已有較全面的意見，而預(yù)防方面，既往臨床關(guān)注尚不足，應(yīng)給予更多的重視。近期有研究結(jié)果顯示，既往有MHE病史的患者發(fā)生OHE的風(fēng)險明顯升高，OHE在緩解期雖無明顯臨床表現(xiàn)，但神經(jīng)心理測試仍然提示其認(rèn)知功能損害持續(xù)存在。因此，針對肝性腦病的一級預(yù)防與二級預(yù)防同樣重要。

　　乳果糖和利福昔明用于治療肝性腦病的效果已有明確證據(jù)，二者對預(yù)防肝性腦病再次發(fā)作的作用也是值得肯定的。有學(xué)者對單獨應(yīng)用或聯(lián)合治療的二級預(yù)防效果進(jìn)行了比較，指出單用利福昔明或利福昔明聯(lián)合乳果糖可明顯改善肝性腦病患者短期及長期生存率，優(yōu)于單用乳果糖或無治療。益生菌的預(yù)防作用得到了一些研究結(jié)果的支持，可以避免肝硬化患者出現(xiàn)OHE，并且改善緩解期OHE患者的認(rèn)知功能，預(yù)防OHE再次發(fā)作。

　　糖尿病患者罹患肝性腦病的風(fēng)險較非糖尿病患者高，有回顧性觀察結(jié)果顯示，二甲雙胍可降低合并糖尿病的肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險，可能與抑制谷氨酰胺酶有關(guān)；但尚需前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

　　用于治療尿素循環(huán)疾病的新藥苯丁酸甘油口服液(Ravicti)可有效控制血氨水平。一項隨機(jī)雙盲對照試驗指出其可明顯降低肝硬化患者的血氨水平，顯著減少肝性腦病事件，具有良好的二級預(yù)防效果，可能成為治療肝性腦病新的選擇。該藥的臨床試驗正在進(jìn)行中。

　　到目前為止，肝性腦病仍是一個嚴(yán)峻的問題，長期生存率較低，亟待對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的探索，提供新的治療思路。同時重視早期診斷，積極尋求預(yù)防方法，以期改善患者預(yù)后，獲得更好的經(jīng)濟(jì)、社會效益。