糖尿病是威脅人類健康的重大慢性非傳染性疾病，其患病率呈現(xiàn)逐年猛增的趨勢，我國現(xiàn)已成為糖尿病人口第一大國。然而，與高患病率形成反差的是我國糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率仍然較低，根據(jù)中國糖化血紅蛋白（HbA1c）監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)，當(dāng)以HbA1c<7%作為血糖控制目標(biāo)的達(dá)標(biāo)率時(shí)，我國已診斷2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM）患者2009、2010、2011與2012年的血糖達(dá)標(biāo)率僅分別為35.28%、32.33%、31.77%和30.15%[1]。應(yīng)該承認(rèn)，糖尿病是一個(gè)漸進(jìn)性疾病，又是一個(gè)與生活方式、行為方式密切相關(guān)的疾病，影響患者血糖控制的因素很多。通過提高血糖達(dá)標(biāo)率，來達(dá)到防治糖尿病急慢性并發(fā)癥的目的是我們?yōu)橹Φ姆较颉ｋS著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來臨，我們也將目光聚焦于已被反復(fù)強(qiáng)調(diào)的經(jīng)典因素之外的一些影響患者血糖控制的"另類"因素，以希望能夠引起學(xué)界的重視與思考。

　　一、"另類"心理因素與血糖控制

　　1．由視覺引發(fā)的注射痛感：

　　胰島素是治療糖尿病的有效藥物。盡管近年來新型胰島素筆與劑型層出不窮且應(yīng)用越來越普遍，使用胰島素的糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率仍不理想[1]。其中，胰島素注射部位以及不同部位對于胰島素的吸收速度、注射針頭長度、是否捏皮注射與持續(xù)的時(shí)間等經(jīng)典因素均被公認(rèn)為影響胰島素吸收的重要因素，進(jìn)而可能影響血糖控制。此外，注射帶來的痛感可能引發(fā)焦慮而使患者依從性降低，因而無法達(dá)到良好的血糖控制效果。由此，學(xué)界對于注射針頭的長度、直徑與工藝進(jìn)行了諸多探索以減輕疼痛。多項(xiàng)研究報(bào)道，長度較短、針號較大（直徑小、細(xì)）的注射針頭能夠在達(dá)到相同血糖控制效果的同時(shí)使注射痛感顯著減輕。

　　但是，在臨床實(shí)踐中容易被忽視的因素是注射時(shí)的環(huán)境因素。例如，Schwartz等[2]通過在肥胖[體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥30kg/m2）]的糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、兩階段的交叉臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒有看到針頭的情況下，較長、較粗的針頭（29G/12.7mm）與較短、較細(xì)的針頭（31G/6mm）相比，患者的痛感和血糖控制等均沒有差別。Hanas等[3]在兒童與青少年糖尿病患者中通過隨機(jī)雙盲研究設(shè)計(jì)證明，在沒有看到針頭的情況下使用多種規(guī)格的針頭（包括27G/13mm、28G/13mm、28G/12mm、29G/13mm、30G/8mm）所引發(fā)的患者痛感并沒有區(qū)別。以上研究提示注射針頭給予患者的視覺刺激可能是注射痛感的重要來源之一，當(dāng)由他人注射胰島素時(shí)可適當(dāng)遮擋患者的視線，從而減少疼痛、增加對治療的依從性。

　　2．夫妻關(guān)系的和諧程度：

　　社會支持（socialsupport）對于1型糖尿病與T2DM患者的血糖控制均非常重要，強(qiáng)大的社會支持可以幫助糖尿病患者建立更好的自我管理行為并達(dá)到更好的血糖控制。在所有社會支持中，婚姻關(guān)系被發(fā)現(xiàn)對患者血糖控制與生活質(zhì)量最為重要。不僅糖尿病存在因?yàn)楣餐瞽h(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致夫妻共患性的特點(diǎn)，患者本人的血糖控制也被發(fā)現(xiàn)與婚姻關(guān)系有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，相比患者本人，糖尿病患者的配偶對于血糖控制的重視程度能夠更好地預(yù)測患者未來的血糖控制水平[4]。Trief等[5,6]通過對78例使用胰島素的成人患者進(jìn)行問卷調(diào)查的橫斷面與隨訪研究發(fā)現(xiàn)，和諧的婚姻關(guān)系不僅能夠安撫患者的情緒、提高患者對于糖尿病的接受程度和生活質(zhì)量，更可能使患者血糖達(dá)到更好的控制。反之，當(dāng)患者與配偶存在矛盾沖突時(shí)，他們往往具有較差的自我管理行為和較大的心理壓力，因而可能導(dǎo)致較差的血糖控制。因此，和諧的夫妻氛圍對于糖尿病患者的血糖控制具有積極的作用。

　　3．工作壓力：

　　眾所周知，心理壓力（也稱心理應(yīng)激）與血糖控制間存在相關(guān)性。研究表明不愉快的面試或難度較高的考試會使血糖不穩(wěn)定，其中的機(jī)制可能是心理壓力引起持續(xù)的高水平皮質(zhì)醇，導(dǎo)致胰島素抵抗，以及不健康的生活方式從而影響血糖[7]。工作壓力（也稱工作應(yīng)激）是現(xiàn)代人心理壓力的主要來源之一，工作壓力大的個(gè)體普遍疾病風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。因此，研究者提出工作壓力與糖尿病極有可能存在相關(guān)性的假說。事實(shí)上，盡管有部分研究發(fā)現(xiàn)較大的工作壓力與較高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，工作壓力是否引起糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高仍然是一個(gè)爭議性問題。近年來，有學(xué)者分別對既往的9項(xiàng)橫斷面研究和7項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示工作壓力與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率并未呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[8,9]。同時(shí)，Annor等[7]的研究顯示在調(diào)整一系列相關(guān)因素后，并未發(fā)現(xiàn)工作壓力或工作環(huán)境對于糖尿病人的血糖控制具有顯著的直接影響。盡管如此，工作壓力對于血糖控制的影響仍然有待進(jìn)一步研究。此外，Kivim?ki等[10]通過Meta分析4項(xiàng)已發(fā)表研究與多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在社會經(jīng)濟(jì)地位較低的人群中工作的時(shí)長對于糖尿病發(fā)病率是更好的預(yù)測指標(biāo)。Tayama等[11]報(bào)道工作時(shí)長對于中國城市男性是糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。這提示工作的時(shí)長亦有可能會影響糖尿病患者的血糖控制。

　　二、環(huán)境污染與血糖控制

　　1．空氣污染物暴露：

　　空氣污染物包括顆粒物（直徑<10μm的PM10；直徑<2.5μm的PM2.5；直徑<10nm的超微顆粒物）與化學(xué)物質(zhì)（包括氮氧化合物、一氧化碳、臭氧、硫氧化合物）等，其暴露被公認(rèn)與人類壽命縮短有關(guān)，且對一系列健康指標(biāo)有負(fù)面影響。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)空氣污染與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其機(jī)制可能與空氣污染物引起的內(nèi)皮功能受損、炎癥、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激有關(guān)[12]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染物暴露增加了糖尿病人群的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)與住院率，且糖尿病患者較一般人群對空氣污染物更為敏感[12]。同時(shí)，人群的糖尿病相關(guān)表型（包括HbA1c、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)）與空氣污染的暴露有關(guān)。Tamayo等[13]報(bào)道，在德國的新診斷T2DM患者中，HbA1c水平可能與空氣中PM10的水平正相關(guān)。Kim和Hong[14]的研究發(fā)現(xiàn)，韓國大于60歲的糖尿病患者暴露于高水平的二氧化氮、PM10和臭氧可能增強(qiáng)其胰島素抵抗，而攜帶谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶M1、T1的功能缺失基因型、或P1的AA或AG基因型患者對于以上空氣污染具有更強(qiáng)的易感性。Eze等[15]通過隨訪一個(gè)瑞士人群隊(duì)列發(fā)現(xiàn)由63個(gè)T2DM易感基因多態(tài)性構(gòu)建的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分能夠通過影響胰島素敏感性調(diào)節(jié)PM10導(dǎo)致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。然而，去除空氣污染暴露能否降低T2DM的風(fēng)險(xiǎn)并改善血糖相關(guān)表型尚不清楚。

　　2．被動吸煙：

　　空氣污染的另一個(gè)來源是被動吸煙。Wei等[16]通過對7項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析，證明無論本人吸煙與否，被動吸煙均是T2DM的風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)，國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)被動吸煙是HbA1c升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2014年，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)被動吸煙可能通過影響胰島素抵抗水平進(jìn)而影響女性T2DM患者的血糖控制[17]。2016年，Kim等[18]基于韓國人群報(bào)道，在家被動吸煙對于男性是血糖控制不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素，對于女性在家和在工作場所被動吸煙都是血糖控制不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。這都提示醫(yī)護(hù)人員不僅應(yīng)勸導(dǎo)患者戒煙，也應(yīng)該告知患者二手煙對于血糖控制的危害。

　　3．金屬元素污染:

　　目前，金屬元素已成為重要的潛在污染源，其能夠污染水源、農(nóng)產(chǎn)品、水產(chǎn)品、動物制品，甚至能夠附著于懸浮顆粒物對空氣造成污染。金屬元素污染能夠影響線粒體功能，從而增加自由基產(chǎn)生，并導(dǎo)致慢性炎癥和氧化應(yīng)激，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，金屬元素污染被發(fā)現(xiàn)能夠參與肥胖、高血糖乃至糖尿病的發(fā)生。暴露于一些金屬元素（砷、鐵、汞、鉛、鎘和鎳）可導(dǎo)致高血糖及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高，而暴露于另一些金屬元素（釩、鉻、鋅和鎂）則可能導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)[19]。

　　導(dǎo)致高血糖的金屬元素主要通過增加氧化應(yīng)激、提高炎癥水平的機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生并損傷胰島細(xì)胞功能。砷元素污染主要來源于飲用水與地下水。砷可誘導(dǎo)抗氧化酶的產(chǎn)生，使葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞胰島素合成與分泌受損，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也對β細(xì)胞造成損害[20]。汞元素污染主要來源于食品（包括海產(chǎn)品、種子等），同時(shí)也來源于電池。汞可直接誘導(dǎo)β細(xì)胞發(fā)生凋亡與壞死，二英與汞的持續(xù)接觸可增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[21]。城市與工業(yè)區(qū)中大氣來源的鐵元素污染對于動植物與人類均存在影響。過量的鐵有可能誘導(dǎo)胰島素抵抗、損傷β細(xì)胞功能[22]。鉛元素是發(fā)展中國家所面臨的重要金屬污染，可有多種來源（如含鉛汽油、油漆、供水管道，以及鉛的熔煉、電池回收等）。鉛對于血糖的危害存在劑量依賴效應(yīng)，糖尿病患者血液的血鉛濃度與血糖水平成正比[23]。鎳-鎘充電電池可導(dǎo)致鎳、鎘元素污染。鎳元素可增加胰高血糖素的分泌、減少外周葡萄糖的利用、增加糖新生并降低胰島素水平[24]，鎘元素能夠抑制胰島素分泌并增加金屬硫蛋白表達(dá)[25]。

　　導(dǎo)致低血糖的金屬元素可能通過不同機(jī)制，包括激活胰島素受體、增加胰島素敏感性、作為糖代謝通路中酶系統(tǒng)的協(xié)同因子或組成部分、或作為抗氧化物質(zhì)。在污染地區(qū)，鋅元素可黏附于顆粒物。鋅是多種酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵，具有抗氧化作用，并參與胰島素的合成、儲存、分泌、結(jié)構(gòu)，鋅還能夠抑制糖原合成酶3的活性；缺鋅可導(dǎo)致高血糖與糖尿病，而糖尿病患者適量補(bǔ)鋅能夠改善血糖控制[26]；然而，過量鋅元素?cái)z入則存在反作用，促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生[27]。釩元素污染可來源于石油燃燒與工業(yè)生產(chǎn)，造成空氣污染。釩能夠通過抑制部分酪氨酸蛋白磷酸酶促進(jìn)胰島素信號通路，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，同時(shí)還能抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶的表達(dá)，導(dǎo)致低血糖[28]。鉻元素同樣是一種可黏附于顆粒物的大氣污染物。鉻能夠促進(jìn)肌肉與脂肪細(xì)胞糖代謝并抑制肌肉的糖原水解，進(jìn)而導(dǎo)致低血糖，補(bǔ)充鉻元素有助于增強(qiáng)糖尿病患者的胰島素反應(yīng)性，其機(jī)制可能有：上調(diào)胰島素受體的mRNA表達(dá)，與胰島素形成復(fù)合物增強(qiáng)其活性，減少腫瘤壞死因子α、抵抗素與白細(xì)胞介素6表達(dá)，增加β細(xì)胞敏感性[29]。鎂元素可黏附于顆粒物造成污染。鎂是多種消耗ATP的酶反應(yīng)過程的協(xié)同因子，也是多種激酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵組分，能夠影響胰島素的釋放與活性；鎂的缺乏則導(dǎo)致胰島素抵抗、高血糖與T2DM[30]。

　　需要注意的是，金屬元素的污染不僅是糖尿病患者血糖難以控制的重要潛在因素，并可能參與引起相關(guān)并發(fā)癥[19]。以上均提示金屬污染有可能是糖尿病患者血糖控制不佳的原因之一，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意詢問患者生活與工作環(huán)境中是否有特別的金屬污染物接觸史。

　　4．環(huán)境內(nèi)分泌干擾物：

　　環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌代謝功能的異常，從而導(dǎo)致糖尿病等內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。其中，雙酚A是世界上使用最為廣泛的工業(yè)化合物之一。接觸過量的雙酚A能夠激活胰島素過度分泌、促進(jìn)肝臟和肌肉的胰島素抵抗，從而誘發(fā)T2DM。多項(xiàng)人群研究發(fā)現(xiàn)，較高的尿雙酚A水平與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，但尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍然存在爭議。Ning等[31]于2011年報(bào)道未在中國人群中發(fā)現(xiàn)尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，該研究組在2016年報(bào)道尿雙酚A水平與隨訪4年的非糖尿病中老年人的空腹血糖與餐后血糖變化未見相關(guān)性，但在T2DM遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分最高的一組中雙酚A水平與隨訪4年的空腹血糖變化顯著相關(guān)，提示糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的人對雙酚A的血糖影響更為易感[32]。目前，雙酚A水平是否能夠影響糖尿病患者的血糖控制尚不清楚。

　　三、生物節(jié)律與血糖控制

　　1．晚時(shí)型（latechronotype）：

　　生物鐘紊亂可導(dǎo)致能量代謝異常，包括飲食與睡眠時(shí)間的紊亂。晚時(shí)型是指個(gè)體的睡覺與起床的時(shí)間均較晚的情況。由于晚時(shí)型與社會規(guī)律不匹配，即這些人在工作日不得不按照正常時(shí)間起床，因而睡眠時(shí)間不足，在周末需要更多的睡眠，從而長時(shí)間處于輕度且反復(fù)的睡眠紊亂。研究證實(shí)這種長期的紊亂情況會損害健康，影響糖代謝。Borel等[33]研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者中每晚睡眠少于6.5h的患者血糖控制較差；T2DM患者的入睡和起床時(shí)間均晚于非糖尿病患者，Reutrakul等[34,35]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)晚時(shí)型的T2DM患者血糖控制較差。這種情況可能源于以下原因：首先，睡眠行為可能與其他生活習(xí)慣相關(guān)，而這些生活習(xí)慣可能成為影響血糖的重要混雜因素；社會經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)、工作壓力與環(huán)境都可能影響睡眠行為；睡眠行為還可能影響飲食習(xí)慣，比如晚時(shí)型的人傾向于不吃早飯。此外，遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)參與節(jié)律調(diào)節(jié)的褪黑素受體1B的MTNR1B基因的多態(tài)性位點(diǎn)不僅與人類的空腹血糖水平、T2DM的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且與睡眠、生物鐘有關(guān)[36]。

　　2．季節(jié)因素：

　　已有研究證實(shí)HbA1c的水平呈現(xiàn)季節(jié)性分布，寒冷季節(jié)HbA1c的水平常高于溫暖季節(jié)，尤其發(fā)生在北半球人群中。李維依等[37]通過觀測2013至2015年在北京地區(qū)就診的患有糖尿病及未患糖尿病人群的血糖水平，發(fā)現(xiàn)均存在HbA1c冬季高、夏季低的差別。這種季節(jié)波動的可能的原因既包含機(jī)體對于不同季節(jié)的代謝適應(yīng)性，也包括生活習(xí)慣的差異與感染的增加。Holstein等[38]新近報(bào)道1型糖尿病患者易在周末和溫暖季節(jié)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，可能與該期間生活習(xí)慣（飲酒與運(yùn)動增多等）短時(shí)變化有關(guān)，且較年輕、體力活動較活躍且較少合并并發(fā)癥的個(gè)體在周末/溫暖季節(jié)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)更高；而該研究在T2DM患者中未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象[38]。Hashimoto等[39]發(fā)現(xiàn)60歲及以上T2DM患者在寒冷季節(jié)比溫暖季節(jié)具有更高的嚴(yán)重低血糖的發(fā)病率，并推測使用磺脲類藥物的患者出現(xiàn)相關(guān)的厭食可能是主要原因。Matsuhashi等[40]報(bào)道西格列汀的使用可能防止T2DM患者冬季相關(guān)的血糖控制惡化。

　　極端的氣溫容易對糖尿病患者的血糖控制造成直接影響，因?yàn)樗麄儗τ诶錈釟鉁氐拿舾行愿哂谘钦Ｈ巳?。在炎熱或寒冷天氣下，糖尿病患者的急診、住院和死亡率都顯著增高。其中，冬季糖尿病患者死亡率較高，可能與更多的心臟病癥狀有關(guān)[41]。此外，重大自然災(zāi)害（地震、颶風(fēng)等）過后的一段時(shí)期，由于藥物、胰島素等診療用品不能及時(shí)供給，當(dāng)?shù)靥悄虿』颊叩腍bA1c水平會持續(xù)增高，而生活質(zhì)量顯著下降[41]。

　　綜上所述，除了血糖控制相關(guān)的經(jīng)典因素外，胰島素注射細(xì)節(jié)、夫妻關(guān)系、工作壓力、污染、時(shí)型、季節(jié)、種族等"另類"因素都有可能影響糖尿病患者的血糖控制，值得進(jìn)一步研究。此外，尚存在眾多未發(fā)現(xiàn)因素可能對糖尿病患者的血糖控制產(chǎn)生影響，例如近年來研究者還發(fā)現(xiàn)人腺病毒Ad36的感染能夠改善血糖控制[42]。這都提示，在糖尿病血糖管理過程中需要對患者的情況進(jìn)行全方位的了解，綜合考慮經(jīng)典因素與"另類"因素，從而精準(zhǔn)地幫助糖尿病患者控制血糖。