一、糖尿病治療與腫瘤

　　自1910年Maynard提出"糖尿病與腫瘤相關(guān)"的概念以來[1]，糖尿病與腫瘤的關(guān)聯(lián)性就受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。越來越多流行病學(xué)證據(jù)表明，糖尿病增加多種腫瘤(結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌等)的發(fā)生風(fēng)險，糖尿病合并腫瘤的患者人群日益擴大[2]。針對這一特殊人群亦需采取相應(yīng)的糖尿病治療，但糖尿病治療卻有可能通過改變細胞糖代謝、胰島素/胰島素樣生長因子Ⅰ、氧化應(yīng)激等因素，而對腫瘤細胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響；并且糖尿病治療多需長期維持，長時間的暴露與肝腎功能損傷所致的劑量堆積均可能放大這一效應(yīng)[2]。事實上，糖尿病治療與腫瘤的相關(guān)性早已引起眾多研究者的關(guān)注：基于145806例患者人群的隊列研究分析發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類藥物吡格列酮的用藥劑量、時間與膀胱癌的發(fā)生顯著正相關(guān)(HR1.63,95%CI1.22～2.19)[3]；胰升糖素樣肽1(GLP-1)激動劑也被報道具有誘導(dǎo)胰腺上皮瘤變的可能[4]；而經(jīng)典降糖藥二甲雙胍卻能顯著降低多種腫瘤(乳腺癌、腸癌、肺癌)的發(fā)生風(fēng)險，甚至有研究者提出其可應(yīng)用于腫瘤的預(yù)防[5]。此外，二甲雙胍還可通過激活LKB1/AMP活化的蛋白激酶(AMPK)途徑抑制多種腫瘤細胞(乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌)的增殖，成為目前唯一有證據(jù)支持其在糖尿病合并特定腫瘤患者中臨床應(yīng)用的口服降糖藥[6]。因此，系統(tǒng)闡述糖尿病治療對腫瘤細胞生物學(xué)行為的潛在影響，對糖尿病合并腫瘤患者的臨床合理用藥選擇具有重要意義。

　　二、糖尿病的抗氧化治療

　　氧化應(yīng)激是由于機體在遭受各種有害刺激時，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)生成與抗氧化防御之間嚴重失衡所致[7]，其可引起胰島β細胞凋亡、胰島素抵抗等一系列與糖尿病相關(guān)的機體損傷，最終加速糖尿病發(fā)生[8,9]；此外，即使是在糖尿病發(fā)生以后，長期的高血糖狀態(tài)、血糖波動等因素更易加重機體的氧化應(yīng)激，進一步促進糖尿病腎病、糖尿病潰瘍等一系列并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[10,11]。因此，2001年Brownlee教授提出了糖尿病慢性并發(fā)癥的共同起源學(xué)說-氧化應(yīng)激[12]?，F(xiàn)在，抗氧化劑已廣泛應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療，在常規(guī)降糖藥物干預(yù)基礎(chǔ)上，加用抗氧化劑治療能更有效地延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[13]?？寡趸瘎┲饕ǎ?1)外源性非酶類抗氧化劑，如維生素C、維生素E、胡蘿卜素、褪黑素等，但這類抗氧化劑具有靶點不明確，作用較復(fù)雜，且反而可能潛在促氧化等不良反應(yīng)[14]；(2)內(nèi)源性酶類抗氧化劑，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及清除ROS的核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2，可調(diào)節(jié)下游一系列II相解毒酶、抗氧化酶的表達)，這類抗氧化劑靶點較明確，下游途徑與機制較清楚[15]。Ozkan等[16]曾采用三聯(lián)抗氧化(維生素C、維生素E、硫辛酸)方法干預(yù)糖尿病大鼠發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑能有效降低機體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，抑制脂質(zhì)過氧化，進而達到預(yù)防糖尿病周圍神經(jīng)病變及血管功能紊亂的目的；Park等[17]的研究也證實具有抗氧化作用的褪黑素能夠顯著改善糖毒性損傷的胰島β細胞功能。而本課題組也曾采用飲食中的Nrf2激動劑萊菔硫烷(sulforaphane,SF)干預(yù)糖尿病腎病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可減弱糖尿病常見的代謝紊亂癥候群，并顯著改善腎小球病變[10]。在臨床上，抗氧化劑也已被應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療，例如姜黃素與肉桂醛能有效改善糖尿病潰瘍的傷口愈合[11,18]；白藜蘆醇則可通過影響糖尿病大鼠的胰島素信號通路而改善肝脂質(zhì)代謝[19]；更為典型的例子是硫辛酸，一個被廣泛認知的抗氧化劑，早已廣泛應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療[20]。此外，目前臨床常用的一些降糖藥物雖沒有被定義為抗氧化劑，但也被發(fā)現(xiàn)具有抗氧化作用。如Monnier等[21]的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，胰島素不僅改善糖尿病患者的血糖水平，并且發(fā)揮了抑制機體氧化應(yīng)激的保護性作用；Fujita等[22]對糖尿病腎病(KK/Ta-Akita)小鼠給予利拉魯肽治療后發(fā)現(xiàn)，其可通過降低小鼠腎臟NAD(P)H過氧化酶、激活cAMP-蛋白激酶A(PKA)通路延緩糖尿病腎病的進展；本課題組的近期研究結(jié)果也顯示，二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidylpeptidaseIVinhibitor,DPP-4i)能顯著降低腫瘤細胞內(nèi)的ROS水平，因而具有潛在的抗氧化能力。顯然，抗氧化劑在糖尿病及其并發(fā)癥治療中有著重要的作用與廣泛的應(yīng)用前景。