一、糖尿病治療與腫瘤

　　自1910年Maynard提出"糖尿病與腫瘤相關(guān)"的概念以來(lái)[1]，糖尿病與腫瘤的關(guān)聯(lián)性就受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。越來(lái)越多流行病學(xué)證據(jù)表明，糖尿病增加多種腫瘤(結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病合并腫瘤的患者人群日益擴(kuò)大[2]。針對(duì)這一特殊人群亦需采取相應(yīng)的糖尿病治療，但糖尿病治療卻有可能通過(guò)改變細(xì)胞糖代謝、胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、氧化應(yīng)激等因素，而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響；并且糖尿病治療多需長(zhǎng)期維持，長(zhǎng)時(shí)間的暴露與肝腎功能損傷所致的劑量堆積均可能放大這一效應(yīng)[2]。事實(shí)上，糖尿病治療與腫瘤的相關(guān)性早已引起眾多研究者的關(guān)注：基于145806例患者人群的隊(duì)列研究分析發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類(lèi)藥物吡格列酮的用藥劑量、時(shí)間與膀胱癌的發(fā)生顯著正相關(guān)(HR1.63,95%CI1.22～2.19)[3]；胰升糖素樣肽1(GLP-1)激動(dòng)劑也被報(bào)道具有誘導(dǎo)胰腺上皮瘤變的可能[4]；而經(jīng)典降糖藥二甲雙胍卻能顯著降低多種腫瘤(乳腺癌、腸癌、肺癌)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至有研究者提出其可應(yīng)用于腫瘤的預(yù)防[5]。此外，二甲雙胍還可通過(guò)激活LKB1/AMP活化的蛋白激酶(AMPK)途徑抑制多種腫瘤細(xì)胞(乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌)的增殖，成為目前唯一有證據(jù)支持其在糖尿病合并特定腫瘤患者中臨床應(yīng)用的口服降糖藥[6]。因此，系統(tǒng)闡述糖尿病治療對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的潛在影響，對(duì)糖尿病合并腫瘤患者的臨床合理用藥選擇具有重要意義。

　　二、糖尿病的抗氧化治療

　　氧化應(yīng)激是由于機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)生成與抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡所致[7]，其可引起胰島β細(xì)胞凋亡、胰島素抵抗等一系列與糖尿病相關(guān)的機(jī)體損傷，最終加速糖尿病發(fā)生[8,9]；此外，即使是在糖尿病發(fā)生以后，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)、血糖波動(dòng)等因素更易加重機(jī)體的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病腎病、糖尿病潰瘍等一系列并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[10,11]。因此，2001年Brownlee教授提出了糖尿病慢性并發(fā)癥的共同起源學(xué)說(shuō)-氧化應(yīng)激[12]。現(xiàn)在，抗氧化劑已廣泛應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療，在常規(guī)降糖藥物干預(yù)基礎(chǔ)上，加用抗氧化劑治療能更有效地延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[13]?？寡趸瘎┲饕ǎ?1)外源性非酶類(lèi)抗氧化劑，如維生素C、維生素E、胡蘿卜素、褪黑素等，但這類(lèi)抗氧化劑具有靶點(diǎn)不明確，作用較復(fù)雜，且反而可能潛在促氧化等不良反應(yīng)[14]；(2)內(nèi)源性酶類(lèi)抗氧化劑，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)及清除ROS的核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2，可調(diào)節(jié)下游一系列II相解毒酶、抗氧化酶的表達(dá))，這類(lèi)抗氧化劑靶點(diǎn)較明確，下游途徑與機(jī)制較清楚[15]。Ozkan等[16]曾采用三聯(lián)抗氧化(維生素C、維生素E、硫辛酸)方法干預(yù)糖尿病大鼠發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑能有效降低機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及血管功能紊亂的目的；Park等[17]的研究也證實(shí)具有抗氧化作用的褪黑素能夠顯著改善糖毒性損傷的胰島β細(xì)胞功能。而本課題組也曾采用飲食中的Nrf2激動(dòng)劑萊菔硫烷(sulforaphane,SF)干預(yù)糖尿病腎病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可減弱糖尿病常見(jiàn)的代謝紊亂癥候群，并顯著改善腎小球病變[10]。在臨床上，抗氧化劑也已被應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療，例如姜黃素與肉桂醛能有效改善糖尿病潰瘍的傷口愈合[11,18]；白藜蘆醇則可通過(guò)影響糖尿病大鼠的胰島素信號(hào)通路而改善肝脂質(zhì)代謝[19]；更為典型的例子是硫辛酸，一個(gè)被廣泛認(rèn)知的抗氧化劑，早已廣泛應(yīng)用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療[20]。此外，目前臨床常用的一些降糖藥物雖沒(méi)有被定義為抗氧化劑，但也被發(fā)現(xiàn)具有抗氧化作用。如Monnier等[21]的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，胰島素不僅改善糖尿病患者的血糖水平，并且發(fā)揮了抑制機(jī)體氧化應(yīng)激的保護(hù)性作用；Fujita等[22]對(duì)糖尿病腎病(KK/Ta-Akita)小鼠給予利拉魯肽治療后發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)降低小鼠腎臟NAD(P)H過(guò)氧化酶、激活cAMP-蛋白激酶A(PKA)通路延緩糖尿病腎病的進(jìn)展；本課題組的近期研究結(jié)果也顯示，二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidylpeptidaseIVinhibitor,DPP-4i)能顯著降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，因而具有潛在的抗氧化能力。顯然，抗氧化劑在糖尿病及其并發(fā)癥治療中有著重要的作用與廣泛的應(yīng)用前景。