自然流產(chǎn)

(一)發(fā)病原因
導(dǎo)致自然流產(chǎn)的原因很多，可分為胚胎因素和母親因素。早期流產(chǎn)常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內(nèi)分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫異常等;而晚期流產(chǎn)多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。
1.胚胎染色體異常 染色體異常是自然流產(chǎn)最常見的原因，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在自然流產(chǎn)中，46%～54%與胚胎染色體異常有關(guān)。根據(jù)Warburton等總結(jié)，流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的頻率越高。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常，在數(shù)量異常中染色三體居第1位，占52%，除1號(hào)染色三體未見報(bào)道外，各種三體均有發(fā)現(xiàn)，其中以13，16，18，21及22號(hào)染色體最常見，16三體約占1/3;第2位是45，X單體，約占19%，是僅次于三體的較常見的染色體異常，如能存活，足月分娩后即形成特納綜合征。三倍體常與胎盤的水泡樣變性共存，不完全水泡狀胎塊的胎兒可發(fā)育成三倍體或第16號(hào)染色體的三體，流產(chǎn)較早，少數(shù)存活，繼續(xù)發(fā)育后伴有多發(fā)畸形，未見活嬰，四倍體活嬰極少，絕大多數(shù)極早期流產(chǎn)。染色體異常結(jié)構(gòu)異常主要是染色體易位(3.8%)、嵌合體(1.5%)等，染色體倒置、缺失和重疊也見有報(bào)道。
從流行病學(xué)角度看，流產(chǎn)發(fā)生率隨著婦女年齡的增加而升高。因此，有人認(rèn)為胚胎染色體異?？赡芘c孕婦年齡有關(guān)，但是已有研究表明，除了21三體與母體年齡較大有關(guān)外，其他三體與母親年齡無關(guān)。
2.母親因素
(1)夫婦染色體異常：早在1960年，Schmiel等就已發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)與夫婦染色體異常有關(guān)。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，習(xí)慣性流產(chǎn)者夫婦染色體異常發(fā)生頻率為3.2%，其中多見的是染色體相互易位，占2%，羅伯遜易位占0.6%。國內(nèi)資料證明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生頻率為2.7%。
(2)內(nèi)分泌因素：
①黃體功能不良：黃體中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宮內(nèi)膜活檢與月經(jīng)時(shí)間同步差2天以上即可診斷為黃體功能不良。高濃度孕酮可阻止子宮收縮，使妊娠子宮保持相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài);孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)，孕期孕酮的來源有兩條途徑：一是由卵巢黃體產(chǎn)生，二是胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。孕6～8周后卵巢黃體產(chǎn)生孕酮漸漸減少，之后由胎盤產(chǎn)生孕酮替代，如果兩者銜接失調(diào)則易發(fā)生流產(chǎn)。孕酮分泌不足與流產(chǎn)密切相關(guān)。在習(xí)慣性流產(chǎn)中有23%～60%的病例存在黃體功能不全。
②多囊卵巢：有人發(fā)現(xiàn)在習(xí)慣性流產(chǎn)中多囊卵巢的發(fā)生率可高達(dá)58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌狀態(tài)?，F(xiàn)認(rèn)為多囊卵巢高濃度的LH可能導(dǎo)致卵細(xì)胞第二次減數(shù)分裂過早完成，從而影響受精和著床過程。
③高催乳素血癥：高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)和泌乳，當(dāng)催乳素處于正常值上限時(shí)則可表現(xiàn)為黃體功能不全。
④糖尿?。篗ilis等的前瞻性研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天內(nèi))血糖控制良好者，流產(chǎn)的發(fā)生率與非糖尿病組無差異。但血糖控制不良者流產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)15%～30%。另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危險(xiǎn)因素。
⑤甲狀腺功能：以往認(rèn)為甲狀腺功能減退或亢進(jìn)與流產(chǎn)有關(guān)，但是這一觀點(diǎn)一直存在爭議。
3.生殖器官解剖因素
(1)子宮畸形：子宮畸形如單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等，可影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境造成流產(chǎn)。
(2)Asherman綜合征：由宮腔創(chuàng)傷(如刮宮過深)、感染或胎盤殘留等引起宮腔粘連和纖維化。宮腔鏡下做子宮內(nèi)膜切除或黏膜下肌瘤切除手術(shù)也可造成宮腔粘連。子宮內(nèi)膜不足可影響胚胎種植，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。宮腔鏡有助于本征的診斷。Romer等用宮腔鏡對(duì)一組病例進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)不全流產(chǎn)和過期流產(chǎn)后的病例宮腔粘連的發(fā)生率約為20%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例高達(dá)50%。
(3)宮頸功能不全：宮頸功能不全是導(dǎo)致中、晚期流產(chǎn)的主要原因。宮頸功能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛。由于存在解剖上的缺陷,隨著妊娠的進(jìn)程子宮增大，宮腔壓力升高，多數(shù)患者在中、晚期妊娠出現(xiàn)無痛性的宮頸管消退、宮口擴(kuò)張、羊膜囊突出、胎膜破裂，最終發(fā)生流產(chǎn)。宮頸功能不全主要由于宮頸局部創(chuàng)傷(分娩、手術(shù)助產(chǎn)、剖宮、宮頸錐形切除、Manchester手術(shù)等)引起，先天性宮頸發(fā)育異常較少見;另外，胚胎時(shí)期接觸己烯雌酚也可引起宮頸發(fā)育異常。
(4)其他：子宮腫瘤可影響子宮內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致流產(chǎn)。
4.生殖道感染 有一些生殖道慢性感染被認(rèn)為是早期流產(chǎn)的原因之一。能引起反復(fù)流產(chǎn)的病原體往往是持續(xù)存在于生殖道而母體很少產(chǎn)生癥狀，而且此病原體能直接或間接導(dǎo)致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般發(fā)生在妊娠12周以前，過此時(shí)期，胎盤與蛻膜融合，構(gòu)成機(jī)械屏障，而且隨著妊娠進(jìn)程，羊水抗感染力也逐步增強(qiáng)，感染的機(jī)會(huì)減少。
(1)細(xì)菌感染：布魯菌屬(Brucella)和弧菌屬(campylobacter)感染可導(dǎo)致動(dòng)物(牛、豬、羊等)流產(chǎn)，但在人類還不肯定。有人認(rèn)為李司忒菌(Listeria monocytogens)與相關(guān)性流產(chǎn)有一定的關(guān)系，但缺乏確切的證據(jù)。
(2)沙眼衣原體(chlamydia trachomatis)：文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期沙眼衣原體感染率為3%～30%，但是否直接導(dǎo)致流產(chǎn)尚無定論。
(3)支原體：流產(chǎn)患者宮頸及流產(chǎn)物中支原體的陽性率均較高，血清學(xué)上也支持人支原體(mycoplasma hominis)和解脲支原體(ureaplasma urealyticlum)與流產(chǎn)有關(guān)。
(4)弓形蟲(toxoplasma)：弓形蟲感染引起的流產(chǎn)是散發(fā)的，與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系尚未完全證明。
(5)病毒感染：巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus)經(jīng)胎盤可累及胎兒，引起心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)畸形，致死或流產(chǎn)。妊娠前半期單純皰疹(herpes simplex)感染流產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)70%，即使不發(fā)生流產(chǎn)，也易累及胎兒、新生兒。妊娠初期風(fēng)疹病毒(rubella virus)感染者流產(chǎn)的發(fā)生率較高。人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染與流產(chǎn)密切相關(guān)，Temmerman等報(bào)道，HIV-1抗體陽性是流產(chǎn)的獨(dú)立相關(guān)因素。
5.免疫因素 免疫因素引起的流產(chǎn)特別是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)可分為2種，即自身免疫型和同種免疫型。自身免疫型通?？蓮幕颊唧w內(nèi)檢出各種自身抗體，主要是抗磷脂抗體。同種免疫型患者經(jīng)病因篩查，排除常見的病因，故又稱不明原因性習(xí)慣性流產(chǎn);此類主要與妊娠期生理防護(hù)性免疫反應(yīng)不良，免疫抑制因子或封閉因子不足有關(guān)，最終胚胎遭受免疫損傷，導(dǎo)致流產(chǎn)。
(1)自身免疫型：自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)主要與患者體內(nèi)抗磷脂抗體(antiphospholipide antibody)有關(guān)，部分患者同時(shí)可伴有血小板減少癥和血栓栓塞現(xiàn)象，這類病人可稱為早期抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipide antibody syndrome)。另外，自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)還與其他自身抗體有關(guān)。
抗磷脂抗體的成分：抗磷脂抗體是一種自身免疫性抗體，其中包括狼瘡抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗體(ACL)、抗磷脂酰絲氨酸抗體(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗體(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗體(APEA)及抗磷脂酸抗體(APAA)等。在多種自身免疫病中可以同時(shí)檢出幾種抗體;其中以抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝因子最具代表性和臨床意義?？剐牧字贵w有3種類型：IgG，IgA，IgM;其中以IgG最具臨床意義。
(2)同種免疫型：現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認(rèn)為，妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由于自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性變化，從而對(duì)宮內(nèi)胚胎移植物表現(xiàn)出免疫耐受，而不發(fā)生排斥反應(yīng)，使妊娠得以繼續(xù)。
易感基因或單體：近年來，有學(xué)者認(rèn)為習(xí)慣性流產(chǎn)患者可能存在易感基因或單體。根據(jù)遺傳學(xué)理論推斷，人類基因組中存在臨床的易感基因或單體;而且，這種易感基因或單體可能存在于HLA復(fù)合體內(nèi)或與其緊密連鎖的其他基因，含有流產(chǎn)易感基因或單體的母體對(duì)胚胎抗原呈低反應(yīng)狀態(tài)，不能刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生封閉因子。各國學(xué)者報(bào)道的易感基因或單體存在的位點(diǎn)或部位有所差異，這可能與HLA的種族特異性有關(guān)。
(3)子宮局部免疫：目前研究表明，正常妊娠時(shí)子宮蛻膜局部出現(xiàn)明顯的適應(yīng)性反應(yīng)，NK細(xì)胞亞群發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，即從CD56 CD16-型(殺傷型)為主轉(zhuǎn)換成CD56 CD16 型(分泌型)為主，分泌型NK細(xì)胞可以分泌一些細(xì)胞因子，如TGF-β等，這些細(xì)胞因子對(duì)子宮局部的免疫調(diào)節(jié)，起著免疫營養(yǎng)或免疫抑制作用。我們研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性流產(chǎn)患者子宮局部生理性免疫反應(yīng)不足，NK細(xì)胞仍然以殺傷型為主，這可能直接與該病發(fā)病有關(guān)。
6.其他
(1)慢性消耗性疾?。航Y(jié)核和惡性腫瘤常導(dǎo)致早期流產(chǎn)，并威脅孕婦的生命。高熱可導(dǎo)致子宮收縮;貧血和心臟病可引起胎兒胎盤單位缺氧;慢性腎炎、高血壓可使胎盤發(fā)生梗死。
(2)營養(yǎng)不良：嚴(yán)重營養(yǎng)不良直接可導(dǎo)致流產(chǎn)。現(xiàn)在更強(qiáng)調(diào)各種營養(yǎng)素的平衡，如維生素E缺乏也可造成流產(chǎn)。
(3)精神、心理因素：焦慮、緊張、恐嚇等嚴(yán)重精神刺激均可導(dǎo)致流產(chǎn)。近來還發(fā)現(xiàn)，噪聲和振動(dòng)對(duì)人類生殖也有一定的影響。
(4)吸煙、飲酒：近年來育齡婦女吸煙、飲酒，甚至吸毒的人數(shù)有所增加;這些因素都是流產(chǎn)的高危因素。孕期過多飲用咖啡也增加流產(chǎn)的危險(xiǎn)性。尚無確切的依據(jù)證明使用避孕藥物與流產(chǎn)有關(guān)，然而，有報(bào)道宮內(nèi)節(jié)育器避孕失敗者，感染性流產(chǎn)發(fā)生率有所升高。
(5)環(huán)境毒性物質(zhì)：
①汞：汞可以以金屬汞、無機(jī)汞和有機(jī)汞化合物的形式存在。汞的致畸作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)，畸形表現(xiàn)為發(fā)育不良及眼睛缺陷，此外還可以表現(xiàn)為唇腭裂、肋骨融合和頜面畸形。對(duì)職業(yè)接觸汞的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其自然流產(chǎn)、死產(chǎn)和先天性缺陷的發(fā)生率較對(duì)照組高1倍。汞致畸和導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制可能與損傷遺傳物質(zhì)有關(guān)，汞可與核蛋白結(jié)合引起染色體改變，還可以使細(xì)胞內(nèi)的自由基增多導(dǎo)致DNA分子損傷，亦可引起細(xì)胞紡錘體的損害而影響細(xì)胞的正常分裂。
②鎘：鎘對(duì)子代的發(fā)育有明顯的不利影響。妊娠期動(dòng)物接觸鎘，可引起胚胎吸收、死亡和各種畸形，畸形發(fā)生率最高的部位為顱腦、四肢和骨骼。鎘對(duì)胚胎的毒性作用機(jī)制與鎘抑制細(xì)胞生長和分裂有關(guān)，主要是抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，它可以阻斷胸腺嘧啶核苷摻入。DNA中，減少DNA的合成，可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的結(jié)果。
③鉛：鉛可通過胎盤影響胎兒。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鉛可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胎仔發(fā)生畸形，主要為神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。鉛對(duì)人類的致畸作用也很明顯，孕婦接觸過量的鉛，可引起胎兒流產(chǎn)和死亡，亦可導(dǎo)致子代出生缺陷發(fā)生率的升高。鉛的致畸機(jī)制可能與以下作用有關(guān)：對(duì)生殖細(xì)胞DNA和染色體的損傷作用;損傷細(xì)胞的紡錘體，影響細(xì)胞的有絲分裂;進(jìn)入線粒體影響三羧酸循環(huán);鉛引起子宮肌肉的興奮，導(dǎo)致流產(chǎn)。
④砷：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，缺砷可影響動(dòng)物的生長及生殖，高濃度的砷有致畸作用，畸胎的種類有中樞神經(jīng)缺陷、眼睛缺陷、唇腭裂椎體融合等。無機(jī)砷化物可使母乳含砷量增高，亦可通過胎盤引起胎兒畸形及流產(chǎn)。其致畸及引起流產(chǎn)的機(jī)制是干擾了臟層卵黃囊的發(fā)育。
⑤氯丁二烯：致胚胎死亡。
⑥乙烯基氯：導(dǎo)致流產(chǎn)與畸形發(fā)生率增加。
⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane，DDT)：均可使自然流產(chǎn)與低體重兒的發(fā)生率增加。
(二)發(fā)病機(jī)制
在正常情況下，各種帶負(fù)電荷的磷脂位于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層，不被免疫系統(tǒng)識(shí)別;一旦暴露于機(jī)體免疫系統(tǒng)，即可產(chǎn)生各種抗磷脂抗體?？沽字贵w不僅是一種強(qiáng)烈的凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成;同時(shí)可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加劇血栓形成，使胎盤循環(huán)發(fā)生局部血栓栓塞，胎盤梗死，胎死宮內(nèi)，導(dǎo)致流產(chǎn)。近來的研究還發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體可能直接與滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)合，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能，影響胎盤著床過程。
目前已知在這一免疫調(diào)節(jié)過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G抗原表達(dá)可能起著十分重要的作用。另外，在正常妊娠的母體血清中，存在一種或幾種能夠抑制免疫識(shí)別和免疫反應(yīng)的封閉因子(blocking factors)，也稱封閉抗體(blocking antibody)，以及免疫抑制因子，而習(xí)慣性流產(chǎn)患者體內(nèi)則缺乏這些因子，因此，使得胚胎遭受母體的免疫打擊而排斥。
1.封閉因子 封閉因子是一組IgG型抗配偶淋巴細(xì)胞毒抗體。一般認(rèn)為，封閉因子既可直接作用于母體淋巴細(xì)胞，又可與滋養(yǎng)細(xì)胞表面特異性抗原結(jié)合，從而阻斷母兒之間的免疫識(shí)別和免疫反應(yīng)，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。還有認(rèn)為封閉因子可能是一種抗獨(dú)特型抗體，直接針對(duì)T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞表面特異性抗原受體(BCR/TCR)，從而防止母體淋巴細(xì)胞與胚胎靶細(xì)胞起反應(yīng)。在體外，封閉因子可以抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)。
2.HLA抗原 幾十年來，同種免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA抗原相容性的關(guān)系一直存有爭議。近年來的觀察發(fā)現(xiàn)，HLA-G抗原在習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病中可能具有重要作用。另外，在習(xí)慣性流產(chǎn)的易感基因或單體上的研究上也取得了一定的進(jìn)展。
HLA-G：早在20世紀(jì)70年代，就有學(xué)者提出習(xí)慣性流產(chǎn)可能與夫婦HLA抗原的相容性有關(guān)。認(rèn)為，在正常妊娠過程中夫婦或母兒間HLA抗原是不相容的，胚胎所帶的父源性HLA抗原可以刺激母體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生封閉因子。對(duì)HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ類抗原分子的A、B位點(diǎn)以及HLA-Ⅱ類抗原分子的DR、DQ位點(diǎn)。然而，經(jīng)過20余年的研究，目前尚難定論HLA抗原相容和習(xí)慣性流產(chǎn)的確切關(guān)系。近年來，隨著分子生物學(xué)檢測水平的提高，人們更多地發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性流產(chǎn)患者夫婦或母兒間不一定存在HLA相容性增大的現(xiàn)象。但是，發(fā)現(xiàn)HLA-G抗原的表達(dá)可能參與習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病。
一般認(rèn)為滋養(yǎng)細(xì)胞本身并不表達(dá)經(jīng)典的HLA-Ⅰ類抗原分子。近年來，多數(shù)學(xué)者已證明滋養(yǎng)細(xì)胞可以表達(dá)一類非經(jīng)典的HLA-Ⅰ抗原，該抗原能與W6/32和β2m抗體特異性結(jié)合，其分子量較低。這種HLA-Ⅰ類抗原現(xiàn)已命名為HLA-G抗原。實(shí)驗(yàn)觀察到滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)HLA-G的水平是隨著妊娠的進(jìn)程而逐漸下降的，說明HLA-G基因的表達(dá)是受胚外組織調(diào)控的。目前認(rèn)為，滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)HLA-G抗原的主要作用是調(diào)節(jié)子宮胎盤局部的免疫反應(yīng)。HLA-G能夠引起抑制性免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)對(duì)胎兒具有保護(hù)性作用，能夠抑制母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒胎盤的攻擊。雖然已有學(xué)者提出，習(xí)慣性流產(chǎn)可能與滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G表達(dá)異常有關(guān);但是，其確切機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。