Graves病是一種免疫性甲狀腺疾病，也是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（甲亢）的常見原因。Graves眼?。℅O）是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。目前臨床上通常所說的甲狀腺相關(guān)眼病（TAO），除了出現(xiàn)在Graves病患者外，還可以發(fā)生于甲狀腺功能正常及橋本甲狀腺炎的患者，本文所用GO一詞僅指發(fā)生在Graves病的TAO。
自從2008年歐洲GO專家組提出GO管理共識(shí)以來，臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但由于GO的臨床情況復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制仍不明確，部分患者治療效果仍欠佳。隨著新的循證依據(jù)不斷涌現(xiàn)，2016年3月，EUGOGO聯(lián)合歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布了GO的管理指南。為了方便廣大臨床醫(yī)師理解和把握最新的GO治療建議，現(xiàn)將指南解讀如下。
疾病評(píng)估
01關(guān)注患者生活質(zhì)量
生活質(zhì)量調(diào)查結(jié)果表明，GO患者生活質(zhì)量明顯降低，相當(dāng)于糖尿病或某些癌癥患者。為了達(dá)到最好的結(jié)果，臨床醫(yī)師應(yīng)以患者為中心制定一個(gè)個(gè)性化的治療計(jì)劃，不僅要充分關(guān)注疾病的臨床部分，還要關(guān)注GO對(duì)患者生活質(zhì)量和社會(huì)心理健康的影響。
02疾病分級(jí)
為每個(gè)患者選擇最適合的治療方案要基于其眼部病變的活動(dòng)性和嚴(yán)重性。2016版指南繼續(xù)沿用2008版共識(shí)中的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估GO的活動(dòng)性和嚴(yán)重性，將GO按活動(dòng)性分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期，按嚴(yán)重性分為輕度、中重度和視力威脅型（極重度）（表1）：GO臨床活動(dòng)性采用CAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以下7項(xiàng)中出現(xiàn)3項(xiàng)以上為活動(dòng)期GO，否則為非活動(dòng)期GO。（1）自發(fā)性球后疼痛；（2）眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)疼痛；（3）眼瞼充血；（4）結(jié)膜充血；（5）淚阜或皺襞腫脹；（6）眼瞼腫脹；（7）結(jié)膜水腫。
03轉(zhuǎn)診策略
評(píng)估不當(dāng)或治療不充分易導(dǎo)致GO復(fù)發(fā)或并發(fā)癥增加。因此推薦初級(jí)保健醫(yī)師、全科醫(yī)師、一般內(nèi)科醫(yī)師和?？漆t(yī)師將GO患者轉(zhuǎn)診至甲狀腺-眼聯(lián)合門診或有內(nèi)分泌和眼科專家的專科中心，除了那些通過調(diào)節(jié)甲狀腺功能和局部應(yīng)用潤(rùn)眼液可以恢復(fù)正常的極輕度患者（圖1）。
一般措施
01控制危險(xiǎn)因素
1.戒煙
目前研究已證實(shí)吸煙是GO明確的危險(xiǎn)因素，包括以下方面：（1）吸煙者GO病情較不吸煙者更嚴(yán)重；（2）吸煙者在接受放射性碘治療后更容易出現(xiàn)GO病情進(jìn)展或新發(fā)GO；（3）吸煙延緩或減弱GO免疫抑制劑治療的效果；（4）戒煙可以改善GO治療效果。因此，對(duì)于Graves甲亢患者，無論其是否合并有GO，都應(yīng)該督促其戒煙。
2.維持甲狀腺功能正常
由于甲亢和甲減都會(huì)加重GO病情，因此，出現(xiàn)GO時(shí)應(yīng)盡快恢復(fù)甲狀腺功能正常并維持穩(wěn)定?？辜谞钕?a target="_blank" href="http://m.coldnoir.com/yyzd/" name="InnerLinkKeyWord">藥物和甲狀腺手術(shù)本身并不會(huì)影響GO的自然病程。而放射性碘治療則已明確會(huì)促進(jìn)GO發(fā)生或加重，但這種影響可以通過聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素來預(yù)防。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來選擇這3種治療方案，對(duì)于吸煙、嚴(yán)重甲亢和新近出現(xiàn)的甲亢患者，在接受放射性碘治療時(shí)，應(yīng)口服強(qiáng)的松預(yù)防，起始劑量為強(qiáng)尼松0.3~0.5g.kg-1·d-1，療程為3個(gè)月。
02局部治療的全程使用
眼表炎癥和干眼是GO的常見癥狀，而所有眼部異常體征均可加重干眼癥狀，其中，以瞼裂增寬相關(guān)性最大。淚腺功能障礙和淚液滲透壓升高是導(dǎo)致干眼的主要原因。因此，指南推薦：對(duì)所有GO患者進(jìn)行眼表評(píng)估，出現(xiàn)干眼的患者，應(yīng)全程使用無防腐劑并具有滲透壓保護(hù)作用的人工淚液；如有角膜暴露，則在夜間加用保護(hù)作用更強(qiáng)的凝膠或軟膏。
03輕度GO的治療
大部分輕度GO患者，在控制甲狀腺功能、戒煙及給予局部治療（人工淚液或軟膏）的基礎(chǔ)上，定期觀察隨訪即可。在硒缺乏地區(qū)的一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于病程較短的輕度GO患者，6個(gè)月療程的硒劑治療可以明顯改善生活質(zhì)量和眼部癥狀，硒富足地區(qū)及長(zhǎng)期非活動(dòng)期輕度GO暫無相關(guān)證據(jù)支持。少部分按客觀標(biāo)準(zhǔn)診斷為輕度GO的患者，如生活質(zhì)量明顯受影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)診斷為中重度GO，必要時(shí)可采取免疫抑制或康復(fù)性手術(shù)治療。
04中重度活動(dòng)期GO的治療
1.一線治療
指南推薦采用大劑量激素靜脈沖擊治療作為中重度活動(dòng)期GO的一線治療方案。給藥途徑：近年來，大量研究結(jié)果證實(shí)：糖皮質(zhì)激素治療對(duì)控制病情、改善癥狀明顯優(yōu)于安慰劑，且靜脈給藥比口服給藥更有效。給
藥方案：大部分患者可采用如下方案：甲強(qiáng)龍0.5g/次/周×6周＋0.25g/次/周×6周（累積劑量4.5g）；部分嚴(yán)重的患者可增大劑量：甲強(qiáng)龍0.75g/次/周×6周＋0.5g/次/周×6周（累積劑量7.5g）。
糖皮質(zhì)激素沖擊治療注意事項(xiàng)：2周內(nèi)治療反應(yīng)對(duì)最終治療效果具有預(yù)測(cè)性；靜脈激素治療的累積劑量不要超過8.0g；有證據(jù)顯示近期患過病毒性肝炎、明顯肝功能異常、嚴(yán)重心血管疾病或
精神疾病的GO患者應(yīng)避免進(jìn)行靜脈激素治療；糖尿病和高血壓應(yīng)在開始治療前得到良好控制，治療期間應(yīng)當(dāng)每月檢測(cè)肝酶、
血糖和血壓水平；注意預(yù)防激素相關(guān)并發(fā)癥：消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等；嚴(yán)密觀察，當(dāng)不良反應(yīng)大于獲益時(shí)，應(yīng)終止激素治療（圖2）。
2.二線治療
對(duì)于靜脈糖皮質(zhì)激素治療不敏感或部分敏感以及復(fù)發(fā)的患者，可考慮選擇如下幾種方案：
（1）第二療程靜脈激素治療：前提是患者能承受，但甲強(qiáng)龍累積劑量不要超過8g。
（2）口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶放療：眼眶放射治療可改善復(fù)視和眼球運(yùn)動(dòng)，并且與口服激素治療具有協(xié)同效應(yīng)。通常采用的放療方案為：連續(xù)2周內(nèi)每眼給予10次放療，每次2Gy，或者連續(xù)20周內(nèi)每周每眼給予1次放療，每次1Gy。兩種方案的療效相當(dāng)，每個(gè)眼眶的累積劑量均為20Gy。
（3）口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素：隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在中重度活動(dòng)期GO患者中，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢霉素和口服糖皮質(zhì)激素比任何一種單獨(dú)應(yīng)用均有效。
（4）利妥昔單抗：目前研究對(duì)于利妥昔單抗在中重度活動(dòng)期GO治療中的作用仍存在爭(zhēng)議，因此仍需要大型多中心研究來明確利妥昔單抗是否可以替代大劑量激素沖擊治療作為中重度活動(dòng)期GO的一線治療措施。
?。?）眼眶減壓手術(shù)：部分病程較長(zhǎng)的患者停用糖皮質(zhì)激素后活動(dòng)性眼征持續(xù)存在，主要是因?yàn)榭舨垦芑亓髡系K所致，可考慮行眼眶減壓術(shù)增加眼眶靜脈回流而改善眼部臨床表現(xiàn)。
?。?）其他治療：局部注射醋酸曲安奈德可以減少近期出現(xiàn)的活動(dòng)期GO的復(fù)視和眼外肌大小，減輕眼瞼腫脹和近期出現(xiàn)的眼瞼退縮。硫唑嘌呤、西美仲和生長(zhǎng)抑素類似劑對(duì)GO的益處甚微或未被證實(shí)，因此不推薦使用。
05中重度非活動(dòng)期GO的治療
GO患者病情穩(wěn)定至少6個(gè)月后，仍存在與本病相關(guān)的視功能或生活質(zhì)量明顯影響時(shí)，可采取選擇性的康復(fù)性手術(shù)治療。如需行不止一種手術(shù)時(shí)，需按眼眶減壓手術(shù)、斜視矯正手術(shù)、眼瞼手術(shù)的步驟進(jìn)行。
1.眼眶減壓手術(shù)
其目的是通過擴(kuò)大骨性眶腔和去除脂肪以降低升高的眶內(nèi)壓。根據(jù)每個(gè)患者的病情選擇性去除部分內(nèi)側(cè)壁、外側(cè)壁和下壁骨質(zhì)，去除部分內(nèi)側(cè)及下方眶脂肪。預(yù)期達(dá)到減輕眼球突出度、眶周腫脹（水腫和脂肪脫垂）和眼瞼退縮的效果。其最常見的并發(fā)癥是導(dǎo)致復(fù)視和眼位偏斜，或加重原有復(fù)視和眼位偏斜。
2.斜視手術(shù)
其首要目的是恢復(fù)第一眼位融合、避免向下注視時(shí)出現(xiàn)復(fù)視，其次才是矯正剩余的不協(xié)調(diào)。眼外直肌后退的幅度通常需要很大，因此常須同時(shí)行結(jié)膜后退術(shù)來維持肌肉接觸弧，避免減弱肌肉后退手術(shù)效果。
3.眼瞼手術(shù)
上下瞼退縮是炎癥、纖維化、腎上腺素能興奮和垂直眼外肌的限制等共同作用的結(jié)果。糾正上瞼退縮可通過以下方法：（1）注射肉毒素：是一種有效的選擇，但維持時(shí)間短，需反復(fù)注射，可出現(xiàn)上瞼下垂或眼輪匝肌麻痹。（2）上瞼延長(zhǎng)術(shù)：可采用無縫線Müllers肌離斷術(shù)、經(jīng)結(jié)膜后退提上瞼肌和結(jié)膜以及經(jīng)皮眼瞼切開后退提上瞼肌等術(shù)式來實(shí)現(xiàn)。
06視力威脅型GO的處理
甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變（DON）、角膜暴露或潰瘍所致的視力威脅是急癥，應(yīng)當(dāng)立即處理。對(duì)嚴(yán)重角膜暴露的病例，盡快采用藥物或手術(shù)治療，以避免進(jìn)展到角膜潰瘍；如出現(xiàn)角膜穿孔，則需立即手術(shù)治療。對(duì)于出現(xiàn)DON的患者，應(yīng)立即給予超大劑量靜脈激素治療，具體方案為：連續(xù)3d或第1周隔日給予靜滴甲強(qiáng)龍500~1000mg，1周后可重復(fù)1次。2周后DON消失或改善，則按中重度活動(dòng)期GO激素每周沖擊方案進(jìn)行。2周內(nèi)效果不明顯者，應(yīng)行急診眶減壓術(shù)。
雖然GO是少見病，卻是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，也是最常見的眼眶病，對(duì)生活質(zhì)量影響較大。GO治療的目標(biāo)是：減少GO相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率、改善患者生活質(zhì)量和預(yù)防存在GO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的人群發(fā)病。我們對(duì)GO的發(fā)病機(jī)制的了解逐步深入，但對(duì)重度患者的治療還有缺陷，新藥治療前景需等待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的證實(shí)。
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