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靶向藥物開啟晚期甲狀腺癌治療新途徑

摘要:分子靶向藥物通過作用于腫瘤細胞內(nèi)信號傳導通路的關(guān)鍵靶點,達到抑制腫瘤細胞生長,促進腫瘤細胞凋亡的目的;同時,通過作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體,起到抑制新生血管形成的作用,從而進一步抑制腫瘤生長。

  近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率不斷上升,位列惡性腫瘤前十位。通常情況下,手術(shù)切除、131碘治療及內(nèi)分泌治療「三輛馬車」并駕齊驅(qū),可為患者獲得更好的生存收益,5年和10年生存率分別達到97%和93%。但在自然病程或治療過程中,仍有部分患者病灶出現(xiàn)失分化,發(fā)展為131碘RR-DTC。

  此類患者預后差,10年生存率降至10%[1],故RR-DTC的治療成為甲狀腺癌治療的熱點話題。幾十年來,國內(nèi)外醫(yī)生在RR-DTC治療方面不斷創(chuàng)新,取得了令人可喜的成果。那么,RR-DTC的治療現(xiàn)狀如何?未來又有哪些新的發(fā)展方向?

  探一探,RR-DTC的最新研究

  Schlumberger等人指出,在無外源性碘負荷和TSH刺激時,出現(xiàn)以下情況之一即為RR-DTC:

 ?。?)全部或部分病灶不攝131碘;

  (2)病灶具備攝碘能力,但131碘治療后1年內(nèi)病情呈現(xiàn)進展;

 ?。?)131碘累積用量超過600mCi(≥22.2GBq),但疾病無緩解;

 ?。?)局部晚期,無法承受手術(shù)。

  RR-DTC的常見表現(xiàn)

  此次會議上,陳立波教授將RR-DTC的臨床特征概括為以下三個方面:

 ?。?)由于NIS等碘代謝相關(guān)基因表達量及活性降低,25%-50%的轉(zhuǎn)移性DTC患者失去攝碘功能,對18F-FDG攝取增高;

 ?。?)患者的預后差,預期10年總生存率(OS)僅為10%-29%,中位生存時間為2.5-3.5年,常因病情進展而出現(xiàn)多種并發(fā)癥和死亡;

 ?。?)手術(shù)、131碘以及TSH抑制治療效果不佳,亟待治療模式的創(chuàng)新。

  聊一聊,靶向藥物為RR-DTC治療帶來的曙光

  分子靶向藥物通過作用于腫瘤細胞內(nèi)信號傳導通路的關(guān)鍵靶點,達到抑制腫瘤細胞生長,促進腫瘤細胞凋亡的目的;同時,通過作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體,起到抑制新生血管形成的作用,從而進一步抑制腫瘤生長。隨著對DTC發(fā)病機制的研究深入,越來越多的藥物開展了臨床研究,并取得了良好的效果。

  2016年出版的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》明確指出:針對疾病迅速進展的RR-DTC患者,可選用新型靶向藥物治療。目前,DTC的靶向治療主要針對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、成纖維細胞生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等多種激酶靶點。

  常用藥物包括索拉非尼、樂伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。

  早在2009年,陳立波教授在國內(nèi)率先開展了RR-DTC的靶向藥物治療研究,并在美國甲狀腺學會官方雜志《甲狀腺》連續(xù)發(fā)表學術(shù)論文。治療后,肺轉(zhuǎn)移RR-DTC患者病情持續(xù)好轉(zhuǎn)(如下圖),平均無進展生存期(PFS)達到42周,血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平明顯下降,靶向藥物表現(xiàn)出了良好的應用潛力[2]。即使是腦轉(zhuǎn)移性RR-DTC,患者也可以從這一新型治療方法中獲益(如下圖)。

  MRI顯示治療后患者腦轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌病灶持續(xù)縮小,病情明顯改善(A治療前,B治療后6個月,C治療后12個月),來自陳立波教授團隊的論文:Thyroid.2012;22(8):856-60.

  在一項國際多中心、雙盲對照研究(III期試驗)中,研究者發(fā)現(xiàn),索拉非尼可明顯延長患者PFS,與對照組相比,接受索拉非尼治療的患者PFS達到10.8個月,而前者僅為5.8個月(如下圖)。同時,總生存期(OS)也有改善趨勢[3]。

  索拉非尼能顯著延長RR-DTC患者的PFS

  另一項研究得到了類似的結(jié)論。2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的文章探討了樂伐替尼的作用。在這項隨機雙盲III期臨床試驗中,研究人員納入了392例DTC患者,結(jié)果表明,樂伐替尼組作用明顯,試驗組患者PFS明顯改善(樂伐替尼組18.3個月vs安慰劑組3.6個月)(如下圖),但總生存期(OS)無明顯差異[4]。

  樂伐替尼的治療效果

  雖然這些研究都證實了靶向治療在延長PFS中的作用,但陳立波教授同時也強調(diào),目前尚無研究表明這些靶向藥物能夠改善OS,而治療過程中出現(xiàn)的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、動脈血栓栓塞等副作用需引起關(guān)注。

  小結(jié)與展望

  1.RR-DTC制約著甲狀腺癌特異性死亡率的進一步降低,經(jīng)過不懈努力,目前已取得喜人的進展;

  2.靶向治療開啟了RR-DTC治療的新篇章,給晚期甲狀腺癌患者帶來了新的希望。以多激酶抑制劑(MKI)為代表的靶向藥物可顯著改善RR-DTC的PFS,但對OS的作用尚不清楚。此外,藥物的不良反應也不容忽視;

  3.未來可對上市后的分子靶向藥物進行更大樣本和更長時間的研究。同時,表觀遺傳學、藥物基因組學以及免疫學等方面的研究進展值得關(guān)注和借鑒。

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