近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率不斷上升,位列惡性腫瘤前十位。通常情況下,手術(shù)切除、131碘治療及內(nèi)分泌治療「三輛馬車」并駕齊驅(qū),可為患者獲得更好的生存收益,5年和10年生存率分別達到97%和93%。但在自然病程或治療過程中,仍有部分患者病灶出現(xiàn)失分化,發(fā)展為131碘RR-DTC。
此類患者預后差,10年生存率降至10%[1],故RR-DTC的治療成為甲狀腺癌治療的熱點話題。幾十年來,國內(nèi)外醫(yī)生在RR-DTC治療方面不斷創(chuàng)新,取得了令人可喜的成果。那么,RR-DTC的治療現(xiàn)狀如何?未來又有哪些新的發(fā)展方向?
探一探,RR-DTC的最新研究
Schlumberger等人指出,在無外源性碘負荷和TSH刺激時,出現(xiàn)以下情況之一即為RR-DTC:
?。?)全部或部分病灶不攝131碘;
(2)病灶具備攝碘能力,但131碘治療后1年內(nèi)病情呈現(xiàn)進展;
?。?)131碘累積用量超過600mCi(≥22.2GBq),但疾病無緩解;
?。?)局部晚期,無法承受手術(shù)。
RR-DTC的常見表現(xiàn)
此次會議上,陳立波教授將RR-DTC的臨床特征概括為以下三個方面:
?。?)由于NIS等碘代謝相關(guān)基因表達量及活性降低,25%-50%的轉(zhuǎn)移性DTC患者失去攝碘功能,對18F-FDG攝取增高;
?。?)患者的預后差,預期10年總生存率(OS)僅為10%-29%,中位生存時間為2.5-3.5年,常因病情進展而出現(xiàn)多種并發(fā)癥和死亡;
?。?)手術(shù)、131碘以及TSH抑制治療效果不佳,亟待治療模式的創(chuàng)新。
聊一聊,靶向藥物為RR-DTC治療帶來的曙光
分子靶向藥物通過作用于腫瘤細胞內(nèi)信號傳導通路的關(guān)鍵靶點,達到抑制腫瘤細胞生長,促進腫瘤細胞凋亡的目的;同時,通過作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體,起到抑制新生血管形成的作用,從而進一步抑制腫瘤生長。隨著對DTC發(fā)病機制的研究深入,越來越多的藥物開展了臨床研究,并取得了良好的效果。
2016年出版的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》明確指出:針對疾病迅速進展的RR-DTC患者,可選用新型靶向藥物治療。目前,DTC的靶向治療主要針對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、成纖維細胞生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等多種激酶靶點。
常用藥物包括索拉非尼、樂伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。
早在2009年,陳立波教授在國內(nèi)率先開展了RR-DTC的靶向藥物治療研究,并在美國甲狀腺學會官方雜志《甲狀腺》連續(xù)發(fā)表學術(shù)論文。治療后,肺轉(zhuǎn)移RR-DTC患者病情持續(xù)好轉(zhuǎn)(如下圖),平均無進展生存期(PFS)達到42周,血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平明顯下降,靶向藥物表現(xiàn)出了良好的應用潛力[2]。即使是腦轉(zhuǎn)移性RR-DTC,患者也可以從這一新型治療方法中獲益(如下圖)。
MRI顯示治療后患者腦轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌病灶持續(xù)縮小,病情明顯改善(A治療前,B治療后6個月,C治療后12個月),來自陳立波教授團隊的論文:Thyroid.2012;22(8):856-60.
在一項國際多中心、雙盲對照研究(III期試驗)中,研究者發(fā)現(xiàn),索拉非尼可明顯延長患者PFS,與對照組相比,接受索拉非尼治療的患者PFS達到10.8個月,而前者僅為5.8個月(如下圖)。同時,總生存期(OS)也有改善趨勢[3]。
索拉非尼能顯著延長RR-DTC患者的PFS
另一項研究得到了類似的結(jié)論。2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的文章探討了樂伐替尼的作用。在這項隨機雙盲III期臨床試驗中,研究人員納入了392例DTC患者,結(jié)果表明,樂伐替尼組作用明顯,試驗組患者PFS明顯改善(樂伐替尼組18.3個月vs安慰劑組3.6個月)(如下圖),但總生存期(OS)無明顯差異[4]。
樂伐替尼的治療效果
雖然這些研究都證實了靶向治療在延長PFS中的作用,但陳立波教授同時也強調(diào),目前尚無研究表明這些靶向藥物能夠改善OS,而治療過程中出現(xiàn)的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、動脈血栓栓塞等副作用需引起關(guān)注。
小結(jié)與展望
1.RR-DTC制約著甲狀腺癌特異性死亡率的進一步降低,經(jīng)過不懈努力,目前已取得喜人的進展;
2.靶向治療開啟了RR-DTC治療的新篇章,給晚期甲狀腺癌患者帶來了新的希望。以多激酶抑制劑(MKI)為代表的靶向藥物可顯著改善RR-DTC的PFS,但對OS的作用尚不清楚。此外,藥物的不良反應也不容忽視;
3.未來可對上市后的分子靶向藥物進行更大樣本和更長時間的研究。同時,表觀遺傳學、藥物基因組學以及免疫學等方面的研究進展值得關(guān)注和借鑒。
1、治療非毒性的甲狀腺腫(甲狀腺功能異常); 2、甲狀腺腫切除術(shù)后,預防甲狀腺腫復發(fā); 3、甲狀腺功能減退的替代治療; 4、抗甲狀腺藥物治療功能亢進癥的輔助治療; 5、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療; 6、甲狀腺抑制試驗。
健客價: ¥30適用于先天性甲狀腺功能減退癥(克汀病)與兒童及成人的各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的長期替代治療,也可用于單純性甲狀腺腫,慢性淋巴性甲狀腺炎,甲狀腺癌手術(shù)后的抑制(及替代)治療。有時可用于甲狀腺功能亢
健客價: ¥30適用于先天性甲狀腺功能減退癥(克汀病)與兒童及成人的各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的長期替代治療,也可用于單純性甲狀腺腫,慢性淋巴性甲狀腺炎,甲狀腺癌手術(shù)后的抑制(及替代)治療。有時可用于甲狀腺功能亢
健客價: ¥22先天性甲狀腺功能減退癥(克汀病)與兒童及成人的各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的長期替代治療、單純性甲狀腺腫,慢性淋巴性甲狀腺炎,甲狀腺癌手術(shù)后的抑制(及替代)治療及診斷甲狀腺功能亢進的抑制試驗。
健客價: ¥14適用于先天性甲狀腺功能減退癥(克汀病)與兒童及成人的各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的長期替代治療,也可用于單純性甲狀腺腫,慢性淋巴性甲狀腺炎,甲狀腺癌手術(shù)后的抑制(及替代)治療。也可用于診斷甲狀腺功能亢進的抑制試驗。
健客價: ¥35用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥。
健客價: ¥22用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥。
健客價: ¥431.甲狀腺功能亢進的藥物治療,尤其適用于不伴有或伴有輕度甲狀腺增大(甲狀腺腫)的患者及年輕患者。 2.用于各種類型的甲狀腺功能亢進的手術(shù)前準備。 3.對于必須使用碘照射(如使用含碘造影劑檢查)的有甲狀腺功能亢進病史的患者和功能自主性甲狀腺瘤患者作為預防性用藥。 4.放射碘治療后間歇期的治療。 5.在個別的情況下,因患者一般狀況或個人原因不能采用常規(guī)的治療措施,或因患者拒絕接受常
健客價: ¥29抗甲狀腺藥物。適用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥,尤其適用于:病情較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者,青少年及兒童、老年患者;甲狀腺手術(shù)后復發(fā),又不適于用放射性131I治療者;手術(shù)前準備。
健客價: ¥7甲狀腺機能亢進的內(nèi)科治療,甲狀腺手術(shù)前準備,以減少麻醉和手術(shù)后并發(fā)癥,防止誘發(fā)甲狀腺危象,甲狀腺危象。
健客價: ¥16.59用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥,尤其適用于: 1.病情較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者; 2.青少年及兒童、老年患者; 3.甲狀腺手術(shù)后復發(fā),又不適于放射性131I治療者; 4.手術(shù)前準備; 5.作為131I放療的輔助治療。
健客價: ¥15用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥,尤其適用于:病情較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者;青少年及兒童、老年患者;甲狀腺手術(shù)后復發(fā),又不適于放射性131I治療者;手術(shù)前準備;為131I放療的輔助治療。
健客價: ¥142用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥,尤其適用于: 1.病情較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者。 2.青少年及兒童、老年患者。 3.甲狀腺手術(shù)后復發(fā),又不適于放射性131I治療者。 4.手術(shù)前準備。 5.作為131I放療的輔助治療。
健客價: ¥13甲狀腺機能亢進的內(nèi)科治療,甲狀腺手術(shù)前準備,以減少麻醉和手術(shù)后并發(fā)癥,防止誘發(fā)甲狀腺危象,甲狀腺危象。
健客價: ¥16甲狀腺機能亢進的內(nèi)科治療,甲狀腺手術(shù)前準備,以減少麻醉和手術(shù)后并發(fā)癥,防止誘發(fā)甲狀腺危象,甲狀腺危象。
健客價: ¥12主要用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死,也可用于心律失常、甲狀腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤。
健客價: ¥7調(diào)節(jié)全身代謝,恢復細胞活力,改善心血管功能,健腦健身,延緩衰老,扶正固本。用于冠心病,高血脂癥,腦動脈硬化,老年性視力減退。對甲狀腺機能減退和慢性老年性支氣管炎有輔助治療作用。
健客價: ¥26調(diào)節(jié)全身代謝,恢復細胞活力,改善心血管功能,健腦健身,延緩衰老,扶正固本。用于冠心病、高脂血癥、腦動脈硬化、老年性視力減退。對甲狀腺機能減退和慢性老年性支氣管炎有輔助治療作用。
健客價: ¥1181. 作為二級預防,降低心肌梗死死亡率。 2. 高血壓(單獨或與與其它抗高血壓藥合用)。 3. 勞力型心絞痛。 4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常。可用于洋地黃療效不佳的房撲、房顫心室率的控制,也可用于頑固性期前收縮,改善 患者的癥狀。 5. 減低肥厚型心肌病流出道壓差,減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。 6. 配合α受體阻滯
健客價: ¥351.作為二級預防,降低心肌梗死死亡率。 2.高血壓。 3.勞力型心絞痛。 4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常,特別是與兒茶酚胺有關(guān)或洋地黃引起心律失常??捎糜谘蟮攸S療效不佳的房撲、房顫心室率5.的控制,也可用于頑固性期前收縮,改善患者的癥狀。 6.減低肥厚型心肌病流出道壓差,減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。 7.配合α受體阻滯劑用于嗜鉻細胞瘤病人控制心動過速。 8.用于控制甲狀
健客價: ¥15用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺功能亢進、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來尚用于心力衰竭的治療,此時應在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導下使用。
健客價: ¥8.5用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機能亢進、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來尚用于心力衰竭的治療,此時應在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導下使用。
健客價: ¥13用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機能亢進、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來尚用于心力衰竭的治療,此時應在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導下使用。
健客價: ¥5.8用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機能亢進、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來尚用于心力衰竭的治療,此時應在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導下使用。
健客價: ¥10