甲狀腺手術(shù)中的神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)

　　喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，單側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的聲音嘶啞及雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等都會(huì)給病人生活造成極大的影響。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，甲狀腺手術(shù)喉返神經(jīng)的損傷率為0.3%~18.9%，喉返神經(jīng)的保護(hù)問題一直都是甲狀腺外科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)（intraoperative neuromonitoring，IONM）技術(shù)將功能學(xué)與解剖學(xué)緊密結(jié)合，具有術(shù)中導(dǎo)航，快速識(shí)別喉返神經(jīng)走行；預(yù)測(cè)變異，保護(hù)喉返神經(jīng)功能完整；闡明機(jī)制，降低喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率；操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，是對(duì)復(fù)雜手術(shù)的有效輔助工具。

　　為幫助臨床外科醫(yī)師深入了解、規(guī)范化開展并合理應(yīng)用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)特制定本指南。

　　甲狀腺髓樣癌管理指南

　　2007 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）聚集一批臨床工作和基礎(chǔ)研究的專家，評(píng)價(jià)已發(fā)表的文章和推薦針對(duì)甲狀腺髓樣癌（MTC）基于證據(jù)的指南和診斷管理。指南于 2009 年出版。當(dāng)前文件是第一次修訂，并希望它將協(xié)助臨床醫(yī)生專業(yè)管理 MTC 患者。指南的目的并非是來(lái)取代醫(yī)生個(gè)人的臨床決策或病人及家屬的意愿。

　　概念及背景介紹

　　1. 簡(jiǎn)介

　　100 多年前 Jacquet 提出淀粉樣甲狀腺腫瘤，然而，直到 1959 年，Hazard 和他的同事們提供了一個(gè)甲狀腺髓樣癌（MTC）確定的組織學(xué)描述并為其命名。

　　Williams 發(fā)現(xiàn) MTC 起源于神經(jīng)嵴派生甲狀腺濾泡旁 C 細(xì)胞。Tashjian 和他的同事們發(fā)現(xiàn) C 細(xì)胞分泌多肽降鈣素（Ctn），隨后他們和其他人一起證實(shí)，靜脈注射鈣、胃泌素或兩者一起時(shí)是強(qiáng)有力的促 Ctn 分泌素。

　　隨后發(fā)現(xiàn) MTC 代表一類獨(dú)特的甲狀腺癌，認(rèn)識(shí)到該腫瘤無(wú)論是散發(fā)或是遺傳形式，均作為多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合癥 2 型（MEN）、MEN2A、 MEN2B、相關(guān)綜合征及家族性 MTC（FMTC）的組成部分。

　　2. MTC 散發(fā)和遺傳病因

　　Takahashi 和他的同事在 1985 年發(fā)現(xiàn)致癌基因 RET（重新轉(zhuǎn)染）。在不到十年之后這個(gè)觀察發(fā)現(xiàn)幾乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遺傳突變和大約 50% 的散發(fā) MTC 存在體細(xì)胞 RET 突變。研究人員最近發(fā)現(xiàn) 18%~80% 缺乏體細(xì)胞 RET 突變的散發(fā) MTC 存在體細(xì)胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突變。隨后散發(fā) MTC 外顯子測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)沒有額外的共同突變基因散發(fā) MTC 的體細(xì)胞 RET 密碼子 M918T 突變似乎預(yù)示著一個(gè)侵襲性的臨床進(jìn)展和不良預(yù)后。

　　這引出一個(gè)問題：RET 是否是散發(fā) MTC 腫瘤形成的獨(dú)立引發(fā)因素，或是被激活后促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，與其他基因在 MTC 發(fā)病中扮演一個(gè)重要角色。另一種解釋這些發(fā)現(xiàn)是 M918T 突變的腫瘤有很快的增長(zhǎng)率，腫瘤過大時(shí)更易被診斷。另外，一個(gè)重要的技術(shù)方面的研究顯示突變的敏感性要求僅為 30%。此外，M918T 突變?cè)诘土餍新实奈⑿×鲋锌赡艽硪粋€(gè)不同的實(shí)體，如原位癌；而恰恰不是由 RET 引發(fā)。

　　第七屆國(guó)際研討會(huì)上針對(duì) MEN，一群有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究科學(xué)家開發(fā)了第一個(gè)遺傳性 MTC 患者的管理指南。隨后，發(fā)現(xiàn)其他的致癌 RET 基因突變及其相關(guān)的表型，很明顯最初的指導(dǎo)方針需要修改。最近，北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）分別發(fā)布指導(dǎo)方針管理散發(fā) MTC 和遺傳 MTC 患者。

　　四個(gè)指南均描述與特定 RET 突變遺傳相關(guān)的 MTC 疾病表型和基于特定的 RET 突變而推薦早期甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。三個(gè)團(tuán)體均使用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）指定 TNM 分期，或稱為 I、II、III 三級(jí)，或用「高」、「較高」、「最高」來(lái)描述 MTC 的分級(jí)進(jìn)展。其侵襲性是基于 MTC 發(fā)展在早期的，常與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 來(lái)分級(jí)定義 RET 基因突變與 MTC 侵襲性遞增的關(guān)系（從 A 到 D）。

　　關(guān)于 ATA 的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)混亂。因此，工作組建議類別 D 改到一個(gè)新的類別最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）；類別 C 改到一個(gè)新的類別高風(fēng)險(xiǎn)（H）；A 和 B 類組合成一個(gè)新的類別中度風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。

　　ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。

　　當(dāng)前的 ATA 遺傳性 MTC 應(yīng)該改變其危險(xiǎn)類別。類別 D 改到一個(gè)新的類別「最高風(fēng)險(xiǎn)」（HST）；類別 C 改到一個(gè)新的類別「高風(fēng)險(xiǎn)」（H）；A 和 B 類組合成一個(gè)新的類別「中度風(fēng)險(xiǎn)」（MOD）。ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。C 級(jí)推薦。

　　應(yīng)該有兩個(gè) MEN2 綜合癥：MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%，有四個(gè)變異型：經(jīng)典 MEN2A（由一致的 MTC 和 PHEO 的那么頻繁發(fā)生，或 HPTH，或者兩者兼而有之）；有 CLA 的 MEN2A；有 HD 的 MEN2A；FMTC（家庭或個(gè)人存在 RET 的 MTC，但并非 PHEOs 或 HPTH）。C 級(jí)推薦。

　　MEN2A 初始測(cè)試的推薦方法是單一或多層分析發(fā)現(xiàn) RET 突變的外顯子 10（密碼子 609、611、618 和 620），外顯子 11（密碼子 630 和 634），外顯子 8、13、14、15 和 16。B 級(jí)推薦。

　　基因測(cè)序整個(gè)編碼區(qū)都保留的情況下，沒有發(fā)現(xiàn) RET 基因突變或 MEN2 表現(xiàn)型與預(yù)期基因型之間有差異。B 級(jí)推薦。

　　患者存在 MEN2B 的表現(xiàn)型時(shí)應(yīng)做 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16）檢測(cè)，如果結(jié)果陰性，應(yīng)再做 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15）檢測(cè)。如果確定整個(gè) RET 編碼區(qū)沒有這兩個(gè)外顯子突變，則應(yīng)該全程基因測(cè)序。B 級(jí)推薦。

　　散發(fā) MTC 患者應(yīng)該行基因測(cè)試去檢測(cè) RET 突變基因。如果發(fā)現(xiàn) RET 突變患者應(yīng)該行基因檢測(cè)。B 級(jí)推薦。

　　遺傳咨詢和基因檢測(cè)對(duì)于 RET 基因突變應(yīng)該提供給以下人群：1. 患者的一級(jí)親屬證實(shí)遺傳性 MTC；2. 父母的嬰幼兒存在 MEN2B 的經(jīng)典表型；3. CLA 患者4. 嬰兒或幼兒 HD 患者的 RET 外顯子 10 遺傳突變，成人 MEN2A 和外顯子 10 突變，并有臨床癥狀支持 HD。B 級(jí)推薦。

　　除了學(xué)術(shù)原因或醫(yī)生偏好，這并不是標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)的做法：分析腫瘤患者體細(xì)胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突變。C 級(jí)推薦。

　　在非常罕見滿足臨床標(biāo)準(zhǔn) MEN2A 或 2B 的家族中，盡管基因測(cè)序整個(gè) RET 編碼區(qū)均無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，其親屬仍存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用常規(guī)手段定期篩查 MTC、PHEO、HPTH。初步評(píng)估后，應(yīng)該間隔 1-3 年再次篩查。C 級(jí)推薦。

　　針對(duì)遺傳性 MTC，有責(zé)任提醒病人或代理決策者關(guān)于遺傳 RET 基因突變可能對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)，并保證標(biāo)準(zhǔn)化看待及應(yīng)對(duì)。這個(gè)警告理論上來(lái)說(shuō)應(yīng)制作一套完整的遺傳咨詢，滿足包括要求病人參與檢測(cè)高危親屬的方案。

　　「有責(zé)任警告」的討論應(yīng)該是知情同意過程中的一部分，有充分表達(dá)疾病的嚴(yán)重性和預(yù)防、治療有效性。當(dāng)病人拒絕通知親屬（或法定親屬）其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該考慮他是否有這個(gè)道德責(zé)任或義務(wù)提醒家人處于危險(xiǎn)之中。他應(yīng)該咨詢培訓(xùn)臨床倫理學(xué)家在他的醫(yī)學(xué)中心或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)倫理委員會(huì)聯(lián)系。A 級(jí)推薦。

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