妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程

　　妊娠期女性可通過(guò)甲狀腺激素的變化與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)來(lái)適應(yīng)孕期逐漸增加的代謝需求，這對(duì)母嬰健康有重要影響。甲狀腺疾病是妊娠期常見(jiàn)合并癥，幾乎可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，可導(dǎo)致母體出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、低蛋白血癥、產(chǎn)后出血及產(chǎn)后甲狀腺功能異常等并發(fā)癥，增加孕產(chǎn)婦死亡率。

　　同時(shí)可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，造成后代不可逆的神經(jīng)發(fā)育缺陷及智力水平低下，并可致胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒畸形、死胎、死產(chǎn)，使圍生兒死亡率明顯增高。我們應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取做到早期篩查、及時(shí)規(guī)范治療，這對(duì)成功管理該疾病及減少不良結(jié)局是必不可少的。本文主要介紹了妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程，力為圍產(chǎn)保健提供一定參考信息，但各學(xué)界對(duì)此意見(jiàn)不一。

　　一、背景

　　國(guó)內(nèi)報(bào)道妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism during pregnancy，簡(jiǎn)稱(chēng)妊娠期甲亢）的患病率約為0.1%~0.2%，與國(guó)外所報(bào)道的0.1%~0.4%接近；其中臨床甲亢占妊娠期甲亢的比例約為40%，亞臨床甲亢約為60%。妊娠期甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism during pregnancy，簡(jiǎn)稱(chēng)妊娠期甲減）中，臨床甲減患病率約為0.5%，亞臨床甲減患病率約為4%~8%。在全球范圍內(nèi)碘攝入不足仍是甲狀腺疾病最常見(jiàn)的原因，但在碘攝入充足的地區(qū)，絕大多數(shù)甲狀腺疾病是由自身免疫導(dǎo)致的，其中包括橋本甲狀腺炎與彌漫性毒性甲狀腺腫（Grave’s病，GD）。

　　有研究發(fā)現(xiàn)早期篩查出甲狀腺功能異常并及時(shí)治療，能有效的降低母嬰發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究指出由于缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，目前尚不能明確接受左旋甲狀腺素*1evo-thyroxine，L-T4）治療與改善不良結(jié)局之間的關(guān)系，如對(duì)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陰性的亞臨床甲減孕婦是否需要接受L-T4治療，或者L-T4治療對(duì)減少母嬰并發(fā)癥是否有效等，上述因素也是導(dǎo)致甲狀腺疾病進(jìn)行普查備受爭(zhēng)議的核心問(wèn)題。雖然目前仍缺乏L-T4干預(yù)的前瞻性隨機(jī)研究，但考慮到妊娠期甲狀腺疾病可能的不良影響，我們?nèi)詰?yīng)重視孕期甲狀腺疾病的篩查與處理。現(xiàn)就其篩查手段與推薦流程綜述如下。

　　二、妊娠期甲狀腺疾病的篩查適用人群

　　研究顯示所有接受篩查的孕婦中，約0.3%~0.5%為臨床甲減，2.0%~2.5%為亞臨床甲減，0.1%~0.4%為妊娠期甲亢。基于中國(guó)人群的一項(xiàng)研究顯示在孕早期和孕中期對(duì)所有孕婦進(jìn)行促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb的篩查與只對(duì)高危人群進(jìn)行篩查相比，前者對(duì)早期診療的價(jià)值更大。若只針對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示高達(dá)49%的甲狀腺疾病會(huì)被漏診。

　　國(guó)內(nèi)報(bào)道提出，在孕早期對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，約82.4%亞臨床甲減、58.3%甲亢（其中28.6%為臨床甲亢，71.4%為亞臨床甲亢）、73.3%孤立性低T4血癥會(huì)被漏診。Negro等發(fā)現(xiàn)在孕中期約72.4%甲減（其中7.1%為臨床甲減，92.9%為亞臨床甲減），84.2%甲亢（其中68.7%為臨床甲亢，31.3%為亞臨床甲亢），52.6%的孤立性低T4血癥會(huì)被漏診。

　　同時(shí)，大量研究也發(fā)現(xiàn)，相比于只篩查高危人群或者不進(jìn)行篩查，孕早期針對(duì)所有孕產(chǎn)婦篩查甲狀腺疾病會(huì)獲得更大的成本效益。一項(xiàng)納入4562例人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出全面普查與只篩查高危人群相比并不能顯著降低不良結(jié)局的發(fā)生，但是僅對(duì)高危人群進(jìn)行篩查則會(huì)漏診大多數(shù)的患者。

　　綜上,是否對(duì)所有婦女在計(jì)劃妊娠前常規(guī)篩查甲狀腺疾病尚存爭(zhēng)議，但據(jù)目前各項(xiàng)研究報(bào)道，以及美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（2011）、美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（2007）、內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（2012）均普遍傾向于僅對(duì)高危人群和計(jì)劃懷孕婦女檢查血TSH，而不是對(duì)所有的孕婦篩查。但也有一些專(zhuān)家則認(rèn)為，所有孕婦在孕早期均應(yīng)篩查T(mén)SH。而我國(guó)指南支持有條件的醫(yī)院對(duì)妊娠早期婦女開(kāi)展甲狀腺疾病篩查，包括TSH、FT4、TPOAb。

　　根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)制定的指南，在首次產(chǎn)檢時(shí)應(yīng)詢(xún)問(wèn)所有孕婦既往有無(wú)甲狀腺功能異常史以及是否服用過(guò)抗甲狀腺藥物，同時(shí)妊娠期應(yīng)對(duì)下列高危人群進(jìn)行TSH檢測(cè)：①既往有甲狀腺功能異常病史或甲狀腺手術(shù)史；②年齡>30歲；③檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異?；蚣谞钕倌[大；④TPOAb抗體陽(yáng)性；⑤CI型糖尿病或其他自身免疫性疾病；⑥有流產(chǎn)或早產(chǎn)史；⑦有頭頸部放射史；⑧有甲狀腺疾病家族史；⑨病態(tài)肥胖（BMI≥40kg/m2）；⑩使用胺碘酮、鋰或最近使用過(guò)碘造影劑；?不孕不育；?居住于碘中等到嚴(yán)重缺乏地區(qū)等。通過(guò)對(duì)高危人群的進(jìn)行篩查，提高早期診斷與治療的能力，是可以預(yù)防和改善妊娠甲狀腺疾病的不良妊娠結(jié)局。

　　三、妊娠期甲狀腺疾病的篩查時(shí)機(jī)

　　甲狀腺素可直接影響胎兒大腦發(fā)育，不同發(fā)育階段母體甲狀腺對(duì)腦發(fā)育的作用不同。在妊娠前半期，即20周前，由于胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發(fā)育所需要的甲狀腺素主要來(lái)自母體，尤其是妊娠早期，即12周前，胎兒的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺缺乏可以導(dǎo)致后代的智力發(fā)育障礙。

　　我國(guó)指南推薦甲狀腺疾病篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進(jìn)行篩查。也有文獻(xiàn)報(bào)道可在12周前進(jìn)行篩查。在中國(guó)不發(fā)達(dá)地區(qū)，仍有部分孕婦直到孕中期才進(jìn)行第一次產(chǎn)檢，同時(shí)甲狀腺疾病的病程常持續(xù)于整個(gè)孕期，因此若錯(cuò)過(guò)孕早期篩查時(shí)機(jī)，即使是孕中期再進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查仍是很有意義的。

　　雖缺乏L-T4干預(yù)的前瞻性隨機(jī)研究，但迄今的有效數(shù)據(jù)仍證實(shí)了其對(duì)妊娠期臨床甲減治療的益處。而對(duì)于TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)，因此指南不推薦或反對(duì)給予治療；如未予治療，應(yīng)每4周檢測(cè)1次血清TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進(jìn)展到臨床甲減的可能，同時(shí)在孕26或孕32周期間至少應(yīng)檢測(cè)1次，但這種策略尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)。若僅有TPOAb陽(yáng)性，但未接受LT4治療的孕婦，在妊娠期間需監(jiān)測(cè)甲減發(fā)生的可能，一般在孕期的前半期應(yīng)每4周監(jiān)測(cè)1次TSH，同時(shí)在孕26或32周期間至少必須檢測(cè)1次TSH]。

　　四、妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)

　　TSH是評(píng)估甲狀腺功能最主要的指標(biāo)，由于妊娠期婦女生理狀態(tài)發(fā)生改變，甲狀腺功能試驗(yàn)的檢測(cè)值與非孕時(shí)有所不同。受人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的影響，TSH水平在妊娠早期最低，于妊娠中晚期逐漸升高，但始終低于非妊娠婦女。

　　同時(shí)，由于妊娠期血清TSH存在種族差異，并且不同的檢測(cè)方法可導(dǎo)致TSH不同的參考值，因此應(yīng)針對(duì)碘充足妊娠婦女制定妊娠期特異的TSH參考范圍。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南則建議在最佳碘攝入量情況下，應(yīng)針對(duì)正常妊娠婦女建立每3個(gè)月特異的TSH參考值范圍；若尚未建立參考值，可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠早期（孕1-3個(gè)月）為0.1~2.5mU/L。②妊娠中期（孕4~6個(gè)月）為0.2~3.0mU/L。③妊娠晚期（孕7-9個(gè)月）為0.3~3.0mU/L。

　　雖然TSH是反映妊娠期甲狀腺功能最為準(zhǔn)確的指標(biāo)，也是篩查的最常用指標(biāo)。但在妊娠初期由于hCG升高，可能導(dǎo)致妊娠前半期出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，表現(xiàn)為FT4水平升高伴T(mén)SH受抑或無(wú)法檢出。妊娠期TSH水平可低至0.03mU/L，甚至低于檢測(cè)下限，直到妊娠10~12周隨著hCG濃度的降低，TSH才逐漸開(kāi)始增加，而FT4水平在妊娠早期較高，在妊娠晚期逐漸呈下降趨勢(shì)，所以在孕早期評(píng)估甲狀腺功能時(shí)還需要結(jié)合FT4。

　　同時(shí)低T4血癥會(huì)導(dǎo)致后代神經(jīng)智力發(fā)育缺陷，如果僅篩查T(mén)SH會(huì)漏掉這部分孕婦，故也強(qiáng)調(diào)檢測(cè)T4的重要性。不同的檢測(cè)方法，F(xiàn)T4的參考范圍變異很大，而且還受碘營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，因此，需建立方法特異且妊娠期特定的FT4參考范圍。目前評(píng)估血清FT4水平的最佳方法是將血清樣本透析液或超濾液用固相萃取-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定，但不同單位測(cè)出的參考值可能存在差異。

　　目前對(duì)于妊娠早期是否需要對(duì)所有孕婦進(jìn)行甲狀腺抗體的篩查尚無(wú)充足的證據(jù)支持或是反對(duì)。但由于TPOAb陽(yáng)性是流產(chǎn)、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加的指標(biāo)之一，并且TPOAb陽(yáng)性的妊娠婦女出現(xiàn)產(chǎn)后甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較大，因此，建議把TPOAb列入篩查的指標(biāo)中。

　　因此，建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)。

　　五、妊娠期甲狀腺疾病篩查推薦流程

　　對(duì)有條件的醫(yī)院可對(duì)全體孕婦開(kāi)展甲狀腺疾病的篩查，其他的則可僅對(duì)高危孕婦篩查。鑒于甲狀腺疾病在妊娠早期即可對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的影響，我國(guó)指南推薦篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進(jìn)行篩查。而對(duì)于未進(jìn)行早期篩查的妊娠中晚期孕婦，仍推薦需按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查，這對(duì)改善母嬰不良結(jié)局仍有重要意義。

　　目前對(duì)于TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療仍存在爭(zhēng)議，如未接受治療，則推薦每4周檢測(cè)1次TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進(jìn)展到臨床甲減的可能，同時(shí)在孕26或孕32周期間至少應(yīng)檢測(cè)1次；若僅有TPOAb陽(yáng)性，但未予L-T4治療的孕婦，由于妊娠期間有發(fā)生甲減的風(fēng)險(xiǎn)，推薦一般在孕期的前半期每4周監(jiān)測(cè)1次TSH，同時(shí)在孕26或32周期間至少必須檢測(cè)1次TSH。現(xiàn)推薦作為妊娠期甲狀腺疾病篩查的指標(biāo)包括TSH、FT4、TPOAb，同時(shí)應(yīng)根據(jù)不同孕期建立特異性參考范圍。

　　六、總結(jié)

　　目前關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病研究尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)該合并癥的篩查方式、篩查人群以及篩查指標(biāo)等均存在一定爭(zhēng)議。但隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)與重視，其篩查策略也在發(fā)生改變，由最初的認(rèn)為沒(méi)有足夠的證據(jù)支持篩查到近年來(lái)推薦對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，甚至擴(kuò)展到對(duì)全體妊娠期孕婦進(jìn)行普篩。我國(guó)指南推薦甲狀腺疾病篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進(jìn)行篩查。同時(shí)建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)。相信隨著研究的深入，對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的篩查方式會(huì)更加明確，同時(shí)這也迫切需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究以獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　關(guān)注甲狀腺疾病與抑郁癥

　　十四年前的今天，哥哥張國(guó)榮因抑郁癥病情失控從文華酒店二十四層縱身躍下，享年四十六歲。這位傳奇巨星的離世，不禁讓世人驚醒，很多人開(kāi)始關(guān)注“抑郁癥”。然而，從唏噓不已到懷念追憶，轉(zhuǎn)眼十多年，抑郁癥這個(gè)疾病依然在人群肆虐。

　　抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要特點(diǎn)的情感性精神障礙，其病因未明。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥已成為威脅人類(lèi)健康的第四大疾病，預(yù)計(jì)到2020年，可能成為僅次于心臟病的人類(lèi)第二大疾患。截止2016年3月，中國(guó)的抑郁癥患者有7000萬(wàn)人之多。

　　臨床中，引發(fā)抑郁癥的因素多種多樣，其中甲狀腺功能異常與抑郁癥的關(guān)系近年來(lái)備受關(guān)注。其實(shí)，甲狀腺功能異?；颊呓?jīng)常會(huì)有情緒和認(rèn)知方面的問(wèn)題，早在1825年，Parry醫(yī)生就已發(fā)現(xiàn)了甲狀腺功能和情緒障礙之間的聯(lián)系。了解抑郁癥與甲狀腺疾病間的相互關(guān)系，對(duì)于提高甲狀腺疾病及抑郁癥二者的診治水平有重要意義。

　　甲狀腺疾病可能引發(fā)抑郁癥

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥均有可能引發(fā)抑郁。易怒、焦慮、注意力不集中、情緒不穩(wěn)定是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺毒癥常見(jiàn)的神經(jīng)精神癥狀，但老年患者卻可出現(xiàn)抑郁、淡漠等表現(xiàn)。研究顯示，甲亢患者中約60%存在焦慮癥，31%~69%有抑郁癥發(fā)生。而甲狀腺機(jī)能減退也存在合并精神疾病的情況，國(guó)外報(bào)道5-15%的甲減可表現(xiàn)出各種形式的精神疾病。甲減患者常表現(xiàn)出抑郁、冷漠、反應(yīng)遲緩，尤以抑郁最常見(jiàn)。

　　甲狀腺激素水平與抑郁癥有一定的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)前瞻性研究，納入2269例患者，探討血清總T4水平與精神神經(jīng)疾病患病情況，平均隨訪12.3年，結(jié)果顯示正常參考范圍內(nèi)的總T4水平與慢性精神疾病呈正相關(guān)。而對(duì)在正常人群中進(jìn)行的甲狀腺功能與精神疾病之間相關(guān)性的6項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析也顯示，抑郁癥與正常參考范圍內(nèi)的T4水平正相關(guān)，而與促甲狀腺激素(TSH)水平呈負(fù)相關(guān)。

　　抗甲狀腺抗體滴度升高，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高。荷蘭學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)涉及1125例患者的研究提示，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性者抑郁程度評(píng)分和終生抑郁癥患病率均明顯高于TPOAb陰性者。研究提示，TPOAb陽(yáng)性是易患抑郁癥的一個(gè)重要標(biāo)志。

　　抑郁癥患者可能常伴有甲狀腺功能變化

　　多數(shù)研究報(bào)道抑郁癥患者存在甲狀腺激素水平降低，提示抑郁癥與甲狀腺激素水平降低有關(guān)。通常，原發(fā)性抑郁癥患者約有18%～25%會(huì)伴發(fā)輕度或亞臨床甲狀腺病變。難治性抑郁癥患者中，更是超過(guò)半數(shù)伴發(fā)甲狀腺功能異常。常表現(xiàn)為T(mén)4水平升高，T3降低，rT3升高，促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn)中TSH反應(yīng)減弱，腦脊液中TRH濃度升高，提示在血液甲狀腺功能檢測(cè)“正常狀態(tài)”下，腦內(nèi)已出現(xiàn)“甲狀腺激素缺乏”情況。

　　研究發(fā)現(xiàn)，有8%-17%的抑郁癥患者存在下丘腦-垂體-腎上腺（HPT）軸的異常，表現(xiàn)為血清TSH水平的升高；而在正常人群中，TSH基礎(chǔ)水平升高僅占5%。究其原因，是因?yàn)镠PT軸的負(fù)反饋機(jī)制受損，導(dǎo)致皮質(zhì)醇產(chǎn)生增多，后者可激活下丘腦產(chǎn)生TRH神經(jīng)元，刺激垂體TSH分泌，致外周血T4水平升高。研究表明，抑郁癥患者治療好轉(zhuǎn)后其升高的血清T4水平會(huì)有所下降，且伴血清T4降低的抑郁癥患者對(duì)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥的反應(yīng)也好于T4正常或升高者。

　　應(yīng)用甲狀腺激素治療抑郁癥

　　20世紀(jì)60年代以來(lái)，甲狀腺激素已作為抑郁癥治療的一種輔助手段，主要通過(guò)影響去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及直接影響腦內(nèi)甲狀腺激素水平而發(fā)揮作用。甲狀腺激素不僅可加快抗抑郁藥物的臨床效果，對(duì)于抗抑郁藥物治療不佳者亦可增強(qiáng)療效。有證據(jù)顯示，T3可以加快對(duì)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物的治療應(yīng)答。T3還被證明可以增加對(duì)舍曲林的治療應(yīng)答，而帕羅西汀并不具備這種作用。

　　一項(xiàng)研究中，鋰鹽與甲狀腺素被用作增效藥物，治療對(duì)此前兩種抗抑郁藥應(yīng)答不佳的患者。結(jié)果顯示，T3在療效方面與鋰鹽相仿，而耐受性則優(yōu)于鋰鹽，T3組有9.3%的受試者因?yàn)楦弊饔枚撀洌@一比例在鋰鹽組高達(dá)23.2%。

　　另有一系列開(kāi)放臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超生理劑量的L-T4對(duì)一些嚴(yán)重的標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的雙向情感障礙或許有效，且L-T4對(duì)一些抗抑郁治療有抗藥性的難治性雙向情感障礙患者也具有快速的治療價(jià)值，一般劑量要達(dá)到250–600 μg/day。盡管采用這樣大劑量的L-T4治療需要密切監(jiān)測(cè)，但令人驚訝的是，患者耐受非常好，而且并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

　　甲狀腺疾病與抑郁癥之間的密切聯(lián)系已被大量研究證實(shí)。目前較為一致的觀點(diǎn)是，抑郁癥患者中甲狀腺激素水平的微小變化，即使在正常范圍內(nèi)，均可能對(duì)大腦功能產(chǎn)生顯著影響。臨床上應(yīng)注意在抑郁癥患者中篩查甲狀腺疾病，對(duì)于合適病例可采用抗抑郁藥物與甲狀腺激素聯(lián)合治療。

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