新生兒期甲狀腺功能異常相關(guān)診療問題

　　甲狀腺激素是參與能量代謝、營(yíng)養(yǎng)素及無(wú)機(jī)碘代謝、促進(jìn)組織生長(zhǎng)和分化的重要激素。甲狀腺在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及生長(zhǎng)發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。本文就新生兒期先天性甲狀腺功能減低癥（簡(jiǎn)稱甲低）和甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）的臨床特點(diǎn)、診療進(jìn)展以及國(guó)內(nèi)外相關(guān)熱點(diǎn)問題進(jìn)行闡述。

　　新生兒先天性甲低

　　先天性甲低是導(dǎo)致新生兒智力落后的最常見但可預(yù)防的原因之一。大部分病例是由于甲狀腺發(fā)育異常或者甲狀腺激素合成、作用缺陷導(dǎo)致的；較少的病例是由垂體或下丘腦異常所導(dǎo)致。

　　1新生兒先天性甲低篩查

　　目前，國(guó)際上存在3種新生兒甲低篩查方案：TSH初篩、T4初篩后TSH 隨訪以及TSH和T4聯(lián)合初篩。但對(duì)于新生兒甲低最佳的篩選方案，目前國(guó)際上還沒有得到統(tǒng)一，每種方法各有優(yōu)劣。

　　TSH檢測(cè)技術(shù)敏感性的提高勢(shì)必要求TSH界值的改變，而這個(gè)界值既要保證能篩選出先天性甲低，也應(yīng)減少假陽(yáng)性的發(fā)生。不同研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)方法改變所致TSH界值的降低使先天性甲低發(fā)病率有增加趨勢(shì)，而增加的病例常見于甲狀腺形態(tài)位置正常的輕度高TSH血癥者。但是經(jīng)過調(diào)整篩選方法和參數(shù)后，先天性甲低的發(fā)病率仍然存在上升趨勢(shì)，推測(cè)可能是存在其他未知的因素導(dǎo)致近十幾年發(fā)病率的增高。

　　2新生兒甲低的臨床表現(xiàn)

　　多數(shù)甲低患兒出生時(shí)沒有明顯癥狀和體征。新生兒甲低的典型表現(xiàn)為出生體重正?；蛘咂蛴谡７秶舷?，身長(zhǎng)偏低；毛發(fā)濃密、寬鼻梁；哭聲嘶啞低沉；嗜睡、少動(dòng)、肌張力低下；喂養(yǎng)困難、吸吮能力差；舌頭大、臍疝；黃疸時(shí)間延長(zhǎng)；便秘；皮膚干冷粗糙；后囟增大、體溫低。

　　3新生兒甲低的診斷

　　鑒于新生兒甲低臨床表現(xiàn)的非特異性和不顯著性，新生兒甲低的確診主要根據(jù)病史和輔助檢查來(lái)進(jìn)行。甲低篩查陽(yáng)性可以使新生兒甲低得到進(jìn)一步早期診斷。當(dāng)存在下列危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)警惕甲低的存在，包括甲狀腺疾病家族史、母親抗甲狀腺用藥史、妊娠并發(fā)癥、早產(chǎn)、過期產(chǎn)兒和存在其他先天畸形、重大疾病以及生活在碘缺乏區(qū)域等。新生兒甲低的確診通過檢測(cè)血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平來(lái)確定，甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺超聲、核素掃描等可以輔助判斷甲低的可能原因。

　　4新生兒甲低的治療

　　一旦確診甲低，就需及時(shí)開始左甲狀腺素替代治療，推薦起始劑量為10~15μg/kg，在2周之內(nèi)將T4調(diào)整到正常值范圍，1個(gè)月以內(nèi)將TSH調(diào)整到正常值范圍。出生后2周內(nèi)開始甲狀腺素替代治療可以避免智能發(fā)育缺陷的發(fā)生。伴有嚴(yán)重先天性心臟病的患兒，初始治療劑量應(yīng)減少。治療后2周復(fù)查血FT4、TSH水平，并據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量。

　　新生兒甲亢

　　新生兒甲亢非常罕見，典型的新生兒甲亢發(fā)病率為1:50000~l:4000，其病死率較高，可以達(dá)到12%~20%，心臟衰竭是常見的致死原因。因此，新生兒甲亢需積極治療。新生兒甲亢病因通常是孕母患有Graves病或者橋本甲狀腺炎。

　　1新生兒甲亢的臨床表現(xiàn)

　　血循環(huán)中甲狀腺激素過多所致甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)具多樣性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以表現(xiàn)為激惹、煩亂、反射亢進(jìn)和入睡困難；眼征可表現(xiàn)為眶周水腫、眼瞼攣縮和突眼；心血管系統(tǒng)體征包括心動(dòng)過速、心律不齊、心力衰竭、體循環(huán)和肺循環(huán)高壓；高代謝征象表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)、體重減低、腹瀉、多汗和面色潮紅；其他體征包括持續(xù)性手足發(fā)紺、肝脾大、胸腺增大、淋巴結(jié)病、顱縫早閉、骨齡超前、繼發(fā)于血小板減少的淤點(diǎn)淤斑和血黏滯度增高等等。

　　2新生兒甲亢的診斷

　　具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能甲狀腺毒癥的證據(jù)、孕母接受過抗甲狀腺藥物治療或甲狀腺刺激性免疫球蛋白滴度偏高、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致新生兒甲亢家族史等，在生后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒甲狀腺功能?；純撼霈F(xiàn)上述甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、T3和T4水平增高且TSH水平降低，可診斷新生兒甲亢。血清TSH 受體抗體的檢測(cè)有助于早期鑒別診斷。

　　3新生兒甲亢的治療

　　新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他對(duì)癥支持治療。目前，抗甲狀腺藥物在兒童中運(yùn)用的安全性問題備受關(guān)注。美國(guó)食品和藥物管理局近期報(bào)道，兒童和成人服用丙基硫氧嘧啶出現(xiàn)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較甲巰咪唑高，而產(chǎn)前特別是妊娠初期暴露于甲巰咪唑的患兒發(fā)生先天畸形的可能性是暴露于丙基硫氧嘧啶的3倍。

　　因此，美國(guó)食品和藥物管理局禁止丙基硫氧嘧啶用于兒童，除非患兒對(duì)甲巰咪唑過敏或不耐受，并且沒有其他藥物可供選擇；丙基硫氧嘧啶僅為妊娠初期Graves病母親的治療選擇。

　　4新生兒暫時(shí)性甲亢母乳喂養(yǎng)問題

　　對(duì)于有哺乳意向的甲亢母親，既往認(rèn)為服用抗甲狀腺藥物不是哺乳禁忌證。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為丙基硫氧嘧啶可能會(huì)對(duì)母代和子代產(chǎn)生肝衰竭等嚴(yán)重不良影響，推薦甲巰咪唑?yàn)椴溉槠谑走x抗甲狀腺藥物。但甲巰咪唑的安全劑量范圍及對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期影響還需進(jìn)一步臨床研究與評(píng)估。

　　小結(jié)

　　綜上所述，新生兒甲低的早期診斷和治療對(duì)患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有重大影響，臨床上仍存在許多爭(zhēng)議問題有待解決。新生兒甲亢相對(duì)少見，但其病因多樣、病情較兇險(xiǎn)，應(yīng)積極對(duì)待處理，抗甲狀腺藥物安全性評(píng)估是目前關(guān)注的熱點(diǎn)問題，尚有待多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

　　甲狀腺移植治療的研究現(xiàn)狀

　　甲狀腺功能減退癥是常見的內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量和壽命。臨床上約90%以上的甲狀腺功能減退癥是因甲狀腺本身病變所致，主要包括先天性甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、Graves病患者手術(shù)后及131I治療后，以及甲狀腺腫瘤患者手術(shù)治療后的患者。目前臨床常用的治療手段主要是終身服用甲狀腺激素替代治療。一直以來(lái)，細(xì)胞、組織或器官移植治療是渴望徹底治愈疾病的一種有效手段。盡管內(nèi)分泌疾病的替代治療已相當(dāng)?shù)某墒?，但胰島，甲狀腺及甲狀旁腺等移植治療仍具有極大研究?jī)r(jià)值[1,2,3]。甲狀腺組織移植或甲狀腺細(xì)胞移植徹底治愈甲狀腺功能減退癥是內(nèi)分泌臨床醫(yī)師和患者共同的期望，而甲狀腺干細(xì)胞研究，為甲狀腺移植治療帶來(lái)新的方向。

　　與傳統(tǒng)藥物替代治療相比，有效的甲狀腺移植治療具有的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在：首先，不需要終身口服藥物進(jìn)行替代治療，避免患者藥物治療依從性差的問題；其次，機(jī)體能夠按需求來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)甲狀腺功能，來(lái)適應(yīng)外界環(huán)境的變化，避免了藥物替代治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退或功能亢進(jìn)的現(xiàn)象；另外，避免長(zhǎng)期甲狀腺素替代治療中出現(xiàn)的體重增加、冠心病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者生存質(zhì)量[4]。

　　一、甲狀腺組織與細(xì)胞移植

　　1．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

　　甲狀腺組織與細(xì)胞移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相對(duì)成熟，并且取得了顯著的治療效果。Dobrinja等[2]將大鼠甲狀腺腺切成0.5毫米薄片，在甲狀腺全切除術(shù)后在不同時(shí)間移植到大鼠左側(cè)腹直肌，每周監(jiān)測(cè)促甲狀腺素(TSH)，游離三碘甲酰原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自體移植病例移植成功，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)；通過組織病理學(xué)觀察，能夠顯示出正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。

　　最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]，將24只豚鼠隨機(jī)分為甲狀腺全切除術(shù)組、自體移植和異體移植組，進(jìn)行為期8周觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)組，F(xiàn)T3/FT4逐漸減少，TSH水平逐漸增高。而自體移植與異體移植組，F(xiàn)T3/FT4逐步下降，隨后逐漸增加，TSH水平逐漸下降，直到甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，移植組的所有豚鼠均具有甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。同樣，Arauchi等[6]采用組織-細(xì)胞層片技術(shù)重建三維甲狀腺模型。予以8周齡大鼠全甲狀腺切除，F(xiàn)T3和FT4水平隨之下降，使用甲狀腺細(xì)胞層片移植1周后，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)，4周后甲減癥狀和甲狀腺功能得以顯著改善。

　　2．臨床試驗(yàn)：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]報(bào)道了246例甲亢患者于手術(shù)治療后行甲狀腺組織自體移植的隨訪結(jié)果。發(fā)現(xiàn)甲亢手術(shù)并行甲狀腺自體移植的患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)有3.2%的患者出現(xiàn)了輕度的甲減表現(xiàn)，而6.6%的未行甲狀腺自體移植的患者出現(xiàn)了甲減，兩組的甲減發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。認(rèn)為甲狀腺組織的自體移植可能是防止甲亢手術(shù)治療后發(fā)生甲減的有效手段。

　　但是，隨后關(guān)于甲狀腺移植治療的研究報(bào)道較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如其他器官如腎臟、肝臟等研究的多，這或許與甲狀腺素的替代治療簡(jiǎn)單，安全，有效，成本低廉等因素有關(guān)。另一項(xiàng)有價(jià)值的研究是2002年P(guān)ankaj等[8]對(duì)7例Graves病患者和8例多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者采取甲狀腺次全切除術(shù)治療后，并將3～5 g甲狀腺組織移植到患者的胸鎖乳突肌。發(fā)現(xiàn)6例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者經(jīng)移植治療，恢復(fù)甲狀腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢復(fù)甲狀腺功能。但在移植后6個(gè)月內(nèi)，所有的多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺功能均能維持在正常水平，而僅有1例Graves病患者甲狀腺功能正常。

　　自體甲狀腺組織移植治療甲狀腺功能減退癥因不存在排斥反應(yīng)，效果明顯。但需要明確的是，移植多少甲狀腺組織才能使甲狀腺功能保持在正常功能，移植部位的選擇及移植后的長(zhǎng)期效果如何，可能還需要更多樣本、更長(zhǎng)期的跟蹤隨訪來(lái)評(píng)價(jià)。

　　二、甲狀腺干細(xì)胞移植

　　1．胚胎干細(xì)胞移植：

　　目前，人類干細(xì)胞的研究仍是細(xì)胞再生治療的熱點(diǎn)之一，甲狀腺胚胎干細(xì)胞研究也取得積極進(jìn)展。Lin等[9]闡述了關(guān)于甲狀腺干細(xì)胞分化和增殖的分子機(jī)制，并成功地建立了從未分化的胚胎干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺細(xì)胞的培養(yǎng)體系，并且鑒定了誘導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞的表型和特征。Jiang等[10]通過實(shí)驗(yàn)首先將小鼠胚胎干細(xì)胞形成胚狀體，然后使其誘導(dǎo)分化，最終所產(chǎn)生的細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺細(xì)胞特異性蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)和表型配對(duì)盒基因8抗原(PAX-8)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)分化的細(xì)胞具有與成年人相似的甲狀腺超微結(jié)構(gòu)特征。進(jìn)一步的研究表明[11]，表達(dá)PAX8的小鼠胚胎干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化成甲狀腺濾泡樣細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺特異性基因鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)、促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(TG)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)。

　　最為值得關(guān)注的是胚胎干細(xì)胞的移植治療。Antonica等[12]在體外將小鼠胚胎干細(xì)胞分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，將細(xì)胞移植到甲減模型小鼠體內(nèi)后，這些濾泡細(xì)胞具有攝碘功能以及能夠合成和釋放甲狀腺激素，明顯改善了小鼠的甲減癥狀。首次證實(shí)了在體外小鼠胚胎干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，并且在移植體內(nèi)后具有一定的甲狀腺功能，為臨床甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了前期基礎(chǔ)。

　　但是，關(guān)于胚胎干細(xì)胞的調(diào)控程序性細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的機(jī)制仍然不十分明了，仍需要進(jìn)一步研究。另外，由于倫理學(xué)的因素，胚胎干細(xì)胞的臨床研究還有諸多限制，在一定程度上也很難付諸實(shí)施。

　　2．骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植：

　　目前，使用成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向各種類型細(xì)胞的誘導(dǎo)分化研究成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)之一。關(guān)于甲狀腺的間充質(zhì)干細(xì)胞研究不多，國(guó)內(nèi)有人[13]通過分離培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，應(yīng)用促甲狀腺素、胰島素等試劑進(jìn)行誘導(dǎo)分化。于誘導(dǎo)培養(yǎng)第7天可見分化細(xì)胞中有甲狀腺細(xì)胞特有基因TSHR的表達(dá)；第9天檢測(cè)到分化細(xì)胞中甲狀腺細(xì)胞標(biāo)記物TTF-1的表達(dá)。初步表明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以在體外誘導(dǎo)分化為"甲狀腺細(xì)胞"。但是否具有攝碘功能，能否合成和釋放甲狀腺激素等正常的甲狀腺功能仍然需要進(jìn)一步研究。到目前為止，仍未見到有關(guān)的臨床試驗(yàn)報(bào)道。

　　另外，此類研究不多，仍需要更多的研究闡明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向甲狀腺細(xì)胞分化的途徑以及誘導(dǎo)條件。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有來(lái)源豐富、易于采集、無(wú)異體排斥反應(yīng)、無(wú)倫理學(xué)爭(zhēng)議等諸多優(yōu)點(diǎn)，但能否誘導(dǎo)分化為具有正常功能的甲狀腺細(xì)胞，并通過移植方法來(lái)治療甲狀腺功能減退癥仍需深入研究。

　　3．成體干細(xì)胞移植：

　　研究認(rèn)為，在小鼠和人的甲狀腺存在成體干細(xì)胞，并且這些干細(xì)胞具有自我更新和損傷后再生的特性[14]。其實(shí)，早在1992年Dumont等[15]就提出假設(shè)，認(rèn)為在人成體甲狀腺組織內(nèi)存在甲狀腺干細(xì)胞。2006年Thomas等[16]通過分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫的組織切片和培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲狀腺癌細(xì)胞株，可表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物OCT4和早期的內(nèi)胚層標(biāo)志物GATA-4、HNF4a和PAX8。隨后Lan等[17]成功地對(duì)人甲狀腺成體干細(xì)胞進(jìn)行分離、培養(yǎng)及誘導(dǎo)分化，證明了在甲狀腺細(xì)胞中存在一定量的干細(xì)胞，在體外能夠分化成具有一定生物學(xué)功能的甲狀腺細(xì)胞。同樣，亦有證據(jù)表明[18]，使用表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子進(jìn)行甲狀腺細(xì)胞培養(yǎng)，獲得的甲狀腺干細(xì)胞具有CD34＋細(xì)胞的特征，具有自我復(fù)制能力。并且在分化條件下，生成甲狀腺濾泡細(xì)胞和產(chǎn)生甲狀腺激素。

　　近期，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可促進(jìn)甲狀腺干細(xì)胞增殖，并可維持甲狀腺干細(xì)胞球的形成，提示雌激素誘導(dǎo)的甲狀腺干細(xì)胞過度增殖可能與女性甲狀腺腫瘤發(fā)病增高相關(guān)[19]。甲狀腺成體干細(xì)胞的研究為甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了理論基礎(chǔ)。然而，今后的研究需要明確甲狀腺干細(xì)胞在分化進(jìn)程中可能出現(xiàn)的變異及與甲狀腺腫瘤之間的關(guān)系等[20,21]。

　　三、甲狀腺干細(xì)胞移植面臨的問題

　　相對(duì)于甲狀腺組織和細(xì)胞移植，干細(xì)胞移植還面臨許多問題亟待解決。首先，要有適當(dāng)?shù)呐咛ジ杉?xì)胞或成體干細(xì)胞來(lái)源，并且能夠保證在體外擴(kuò)增到足夠多的成熟甲狀腺細(xì)胞；其次，這些移植的細(xì)胞必須能夠運(yùn)輸?shù)饣?、碘化甲狀腺球蛋白、合成甲狀腺球蛋白、在生理上能夠?chǔ)存和釋放甲狀腺激素；再者，移植使用的甲狀腺細(xì)胞的增殖能力能夠受到機(jī)體的調(diào)控，以避免在體內(nèi)過度增殖導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，以及避免移植的甲狀腺細(xì)胞發(fā)生變異導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；最后，如果患者存在自身免疫反應(yīng)，即使能夠進(jìn)行成體干細(xì)胞移植，但也難以改變其自身免疫狀態(tài)，因此移植成功與否的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是避免接受移植者的甲狀腺細(xì)胞再次受到免疫系統(tǒng)的破壞。

　　綜上所述，甲狀腺組織及細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得明確效果，甲狀腺干細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面也取得了一定進(jìn)展。盡管目前面臨一些問題，相信隨著研究的不斷深入，甲狀腺干細(xì)胞移植治療將會(huì)為時(shí)不遠(yuǎn)。

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