監(jiān)測(cè)川崎病(KD)患兒急性期血漿N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)變化，研究其與冠狀動(dòng)脈損害(CAL)高危因素的相關(guān)性，探討血NT-proBNP診斷KD及早期預(yù)測(cè)CAL的臨床意義。

 

　　方法

 

　　選取2014年11月至2015年11月我院兒科及PICU收治的64例KD患兒為研究對(duì)象，典型川崎病(TKD)43例(占67.2%)，不完全型川崎病(IKD)21例(占32.8%)；選取同期在本院兒科住院伴有發(fā)熱的呼吸道感染患兒45例作為對(duì)照組。64例KD患兒根據(jù)冠狀動(dòng)脈有無損害分為冠狀動(dòng)脈損害(CAL)組22例和無冠狀動(dòng)脈損害(nCAL)組42例，測(cè)定血漿NT-proBNP水平并行常規(guī)檢查，KD急性期患兒行心臟超聲檢查。比較各組患兒血漿NT-proBNP水平的變化，并對(duì)NT-proBNP值進(jìn)行受試者工作特征曲線分析，獲得預(yù)測(cè)CAL的最佳臨界值。采用Pearson相關(guān)分析，探討NT-proBNP與其他高危生化指標(biāo)間的相關(guān)性。

 

　　結(jié)果

 

　　對(duì)照組患兒血NT-proBNP為(559.7&plusmn;202.1)ng/L，TKD組為(982.1±335.4)ng/L，IKD組為(1103.4±357.4)ng/L，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F＝32.646，P＝0.000)，TKD組與IKD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.127)；TKD組、IKD組明顯高于對(duì)照組(P＝0.000)。nCAL組血NT-proBNP為(914.7±257.6)ng/L；CAL組為(1237.3±428.4)ng/L，與對(duì)照組比較三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F＝45.816，P＝0.000)；nCAL組明顯高于CAL組(P＝0.000)。CAL組患兒血谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于nCAL組，白蛋白、血鈉明顯低于nCAL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CAL組血NT-proBNP與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ALT均呈正相關(guān)(r＝0.251，P＝0.003；r＝0.410，P＝0.002；r＝0.465，P＝0.001)，與白蛋白、血鈉水平均呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.387，P＝0.012；r＝－0.346，P＝0.018)。以NT-proBNP925.95g/L為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)CAL，曲線下面積為0.780，敏感度81.8%，特異度76.2%。

 

　　結(jié)論

 

　　急性期血漿NT-proBNP水平不僅有助于KD的診斷，而且具有良好的預(yù)測(cè)CAL的價(jià)值。

 

　　川崎病(Kawasakidisease，KD)是兒童時(shí)期較為常見的自身免疫性血管炎綜合征，易發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害(coronaryarterylesions，CAL)，主要損害為冠狀動(dòng)脈瘤，發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄與血栓，嚴(yán)重的可引起心肌梗死。目前，對(duì)KD尚缺乏特異性的診斷指標(biāo)，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。近年研究報(bào)道KD患兒急性期血漿中腦利鈉肽(brainnatriureticpeptide，BNP)水平明顯升高，可能成為診斷KD的生化指標(biāo)[1]。本研究通過檢測(cè)KD患兒急性期N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平及相關(guān)生化指標(biāo)，研究NT-proBNP在KD診斷中的臨床價(jià)值及預(yù)測(cè)CAL的臨床意義。

 

　　1對(duì)象與方法

 

　　1.1對(duì)象及分組

 

　　選取2014年11月至2015年11月我院兒科及PICU收治的64例KD患兒為研究對(duì)象，排除其他發(fā)熱性疾病。其中典型川崎病(TKD)43例(占67.2%)，不完全型川崎病(IKD)21例(占32.8%)；男35例，女29例；年齡3個(gè)月～8歲，平均(2.3±1.5)歲，年齡<1歲12例(18.8%)。選取同期在本院兒科住院伴有發(fā)熱的呼吸道感染患兒45例作為對(duì)照組，排除呼吸道感染已引起心肌損害、肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭、器質(zhì)性心臟病、有川崎病病史及心肺腎或其他系統(tǒng)慢性病史的患兒。64例KD患兒根據(jù)冠狀動(dòng)脈有無損害分為CAL組22例和無冠狀動(dòng)脈損害(nCAL)組42例。

 

　　本研究遵循西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到委員會(huì)的批準(zhǔn)，取得研究對(duì)象的知情同意。

 

　　1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

 

　　川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年日本川崎病研究委員會(huì)第5次修訂標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)發(fā)熱≥5d；(2)雙眼結(jié)膜充血(無滲出物)；(3)唇及口腔改變：口唇絳紅、皸裂、楊梅舌、彌漫性充血；(4)皮膚改變：多形性紅斑、皮疹；(5)肢體改變：(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮紅、硬腫，(恢復(fù)期)指趾端甲床及皮膚移行處膜樣脫皮；(6)頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大，單側(cè)，直徑>1.5cm。具備以上6項(xiàng)中至少5項(xiàng)；或具備6項(xiàng)中4項(xiàng)，且超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者即可診斷。IKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的IKD診斷治療指南[3]：不明原因發(fā)熱>5d，伴有其他診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)中的2項(xiàng)或3項(xiàng)，且超聲心動(dòng)圖異常，同時(shí)除外其他疾病，則診斷IKD。若早期無超聲心動(dòng)圖異常，符合KD其他診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)中2或3項(xiàng)，檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、外周血、肝功能、血漿白蛋白、尿常規(guī)等變化，有助于IKD的診斷。

 

　　CAL標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)心臟彩超檢查結(jié)果：(1)小于5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>3mm，5歲及5歲以上兒童>4mm；(2)冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大(≥1.5倍)；(3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑z值≥2.0，左冠狀動(dòng)脈與主動(dòng)脈瓣環(huán)比值>0.21和(或)右冠狀動(dòng)脈與主動(dòng)脈瓣環(huán)比值>0.17。滿足以上任一項(xiàng)均認(rèn)為CAL[4]。

 

　　1.3方法

 

　　所有研究對(duì)象于入院當(dāng)天抽取靜脈血2ml，應(yīng)用酶聯(lián)免疫熒光分析技術(shù)測(cè)定血漿NT-proBNP水平；并行常規(guī)檢查，包括血常規(guī)、CRP、ESR、肝腎功能、電解質(zhì)等，KD急性期行心臟超聲檢查，重點(diǎn)檢查心臟血管情況。

 

　　1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

 

　　采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，三組間樣本均值比較采用單因素方差分析，兩組樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，變量間關(guān)系用Pearson相關(guān)分析。對(duì)NT-proBNP值進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC)分析，獲得診斷CAL的最佳臨界值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

　　2結(jié)果

 

　　2.1三組患兒性別和年齡構(gòu)成比較

 

　　TKD、IKD與對(duì)照組三組患兒在性別構(gòu)成、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

 

　　2.2急性期KD患兒血NT-proBNP的變化

 

　　三組患兒血NT-proBNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TKD組與IKD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TKD組、IKD組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1；nCAL組血NT-proBNP為(914.7±257.6)ng/L；CAL組為(1237.3±428.4)ng/L，與對(duì)照組比較三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F＝45.816，P＝0.000)；nCAL組和CAL組明顯高于對(duì)照組，CAL組明顯高于nCAL組(P<0.05)。

 

　　2.3急性期CAL組和nCAL組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較

 

　　兩組患兒年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP及ESR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CAL組患兒谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于nCAL組，白蛋白、血鈉明顯低于nCAL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

 

　　2.4CAL患兒血漿NT-proBNP與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析

 

　　CAL患兒血NT-proBNP與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ALT均呈正相關(guān)(r＝0.251，P＝0.003；r＝0.410，P＝0.002；r＝0.465，P＝0.001)，與白蛋白、血鈉水平均呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.387，P＝0.012；r＝－0.346，P＝0.018)。NT-proBNP與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、ESR未見顯著相關(guān)性(r＝0.203、P＝0.075；r＝－0.172、P＝0.090；r＝－0.049，P＝0.692)。

 

　　2.5NT-proBNP預(yù)測(cè)CAL的價(jià)值

 

　　NT-proBNP預(yù)測(cè)CAL的ROC曲線下面積為0.780，見圖1。以NT-proBNP＝925.95g/L為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)CAL，敏感性81.8%，特異性76.2%，陽性預(yù)測(cè)值66.7%，陰性預(yù)測(cè)89.2%。

 

　　圖1NT-proBNP預(yù)測(cè)CAL的ROC曲線

 

　　3討論

 

　　川崎病是主要發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期的全身性血管炎，其最大危害是并發(fā)CAL，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈栓塞、狹窄、擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤，甚至猝死[5，6，7]。因此KD的早期診斷和及時(shí)治療尤為關(guān)鍵。BNP是主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種肽類神經(jīng)激素，在心肌細(xì)胞缺血缺氧、心室壁張力增加、炎癥因子等刺激下，心室肌細(xì)胞合成前腦利鈉肽原(pre-proBNP)，后者被切下分成兩段，一段信號(hào)肽，另一段為腦利鈉肽原(pro-BNP)，進(jìn)一步裂解為NT-proBNP與BNP，兩者以1∶1比例在血漿存在，但NT-proBNP半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)定性更高，適合于臨床監(jiān)測(cè)。

 

　　國(guó)內(nèi)外系列研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP在KD患兒急性期明顯升高，是診斷KD的可靠生化指標(biāo)[8，9，10]。特別是對(duì)于IKD患兒，NT-proBNP是重要的輔助診斷指標(biāo)。Cho等[11]研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒血漿NT-proBNP較CRP具有更高的特異性，可以作為輔助診斷KD的新指標(biāo)。其機(jī)制可能是川崎病患兒早期免疫系統(tǒng)高度活化，局部心肌的炎性損傷及大量炎癥因子刺激心室肌細(xì)胞合成分泌NT-proBNP增加。本研究結(jié)果提示，KD患兒血漿NT-proBNP水平明顯高于對(duì)照組；血漿NT-proBNP水平和臨床癥狀的典型與否無關(guān)。柳頤齡等[12]的研究結(jié)果也表明急性期KD患兒血漿NT-proBNP水平與一般感染性患兒相比顯著升高。盧慧玲等[13]指出，TKD與IKD患兒急性期血漿NT-proBNP水平升高，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

　　目前尚無證據(jù)表明哪種指標(biāo)可以預(yù)測(cè)KD患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)，但研究表明多個(gè)高危因素有助于提示風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。高危因素包括發(fā)病年齡小于1歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于20×109/L、CRP增高明顯、低蛋白血癥、發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、低鈉血癥、肝酶水平升高及高密度膽固醇水平降低等[14，15，16]。本研究發(fā)現(xiàn)，CAL組患兒谷丙轉(zhuǎn)氨酶較nCAL組高，而白蛋白、血鈉明顯低于nCAL組，表明谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血鈉和CAL發(fā)生有關(guān)；研究同時(shí)提示KD患兒血漿NT-proBNP與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均呈正相關(guān)，與白蛋白、血鈉水平均呈負(fù)相關(guān)。NT-proBNP和CAL的多個(gè)高危因素有關(guān)，由此推測(cè)NT-proBNP水平利于早期預(yù)測(cè)CAL的發(fā)生。

 

　　Kaneko等[17]研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒發(fā)生CAL者急性期血漿NT-proBNP水平顯著高于nCAL者，以NT-proBNP≥1000ng/L為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)CAL，敏感性及特異性分別為68%、83%。本研究監(jiān)測(cè)CAL患兒血漿NT-proBNP水平并進(jìn)行ROC曲線分析，曲線下面積為0.78，準(zhǔn)確性較高，NT-proBNP截?cái)嘀禐?25.95ng/L預(yù)測(cè)CAL，敏感性為81.8%，特異性達(dá)到76.2%，陽性預(yù)測(cè)值66.7%，陰性預(yù)測(cè)值89.2%，NT-proBNP對(duì)于預(yù)測(cè)CAL的發(fā)生有重要臨床意義。新近國(guó)外的研究也提示冠狀動(dòng)脈受累的CAL患兒血漿NT-proBNP明顯高于nCAL患兒，NT-proBNP預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈受累的敏感性為95%，特異性達(dá)到85%[18]。

 

　　綜上所述，急性期血漿NT-proBNP水平不僅有助于川崎病的診斷，而且具有良好的預(yù)測(cè)KD合并CAL的價(jià)值。密切監(jiān)測(cè)有利于KD患兒的早期診斷，及時(shí)治療，同時(shí)對(duì)于預(yù)后的判斷也有重要意義。