【綜述】川崎病休克綜合征的研究進展！

　　川崎病臨床表現(xiàn)多樣，但表現(xiàn)為休克的較少見[1]。川崎病休克綜合征(Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS)是指川崎病患者出現(xiàn)持續(xù)性血壓下降，收縮壓低于相應(yīng)年齡段正常平均血壓值20%，或具有末梢循環(huán)灌注障礙的表現(xiàn)[2]。研究顯示，我國臺灣地區(qū)KDSS在川崎病患者中的發(fā)病率為1.45%[3]，遠低于西方發(fā)達國家約7%的報道[2]。但我國大陸地區(qū)目前有關(guān)KDSS的研究報道并不多見，尚缺乏大樣本流行病學調(diào)查資料，現(xiàn)就KDSS的研究進展作一綜述。

　　一、KDSS的發(fā)病機制

　　KDSS的確切發(fā)病機制、誘發(fā)因素及其發(fā)生、發(fā)展的預測因子仍然未知，目前認為其機制可能是多因素作用的結(jié)果，川崎病急性期血管通透性增加導致嚴重的毛細血管滲漏、心肌功能障礙，細胞炎癥因子的釋放致血管滲漏加劇，最終導致休克[4，5，6]。

　　1．血管結(jié)構(gòu)功能障礙及調(diào)節(jié)失衡：

　　川崎病急性期并發(fā)心源性休克，可通過心電圖和超聲心動圖等檢查明確原因。Natterer等[6]報道了3例川崎病患者，臨床表現(xiàn)為KDSS，其血漿肌鈣蛋白均升高，超聲心動圖顯示冠狀動脈擴張、心肌炎癥，但收縮及舒張功能均正常。Fang等[7]的研究結(jié)果與之相似，其報道KDSS患者超聲心動圖提示冠狀動脈擴張、二尖瓣關(guān)閉不全，而心臟射血分數(shù)正常。因此，普遍認為KDSS患心源性休克的可能性較小，而血管緊張性失調(diào)和血管阻力減低可能是休克的重要原因。

　　在川崎病急性期，血管內(nèi)皮生長因子表達增多，血管通透性增高，血漿蛋白滲漏，引起低蛋白血癥，從而出現(xiàn)惡性循環(huán)，血管通透性持續(xù)增高。血管滲漏或許是KDSS的一個重要病理生理特點。

　　2．對超抗原的過度反應(yīng)：

　　膿毒性休克綜合征(toxicshocksyndrome，TSS)由金黃色葡萄球菌、鏈球菌等釋放的外毒素引起多系統(tǒng)損害所致。KDSS和TSS具有相似的臨床特征和免疫反應(yīng)，這使得學者們猜測兩種疾病可能具有相同的超抗原介導病因?qū)W[8，9]。細菌超抗原可能參與到KDSS的發(fā)病機制中，并認為川崎病的血管炎可能是由于有遺傳易感基因的個體被來自感染病原菌引起的自身免疫反應(yīng)對超抗原的反應(yīng)所致。近期通過對化膿性鏈球菌和金黃色葡萄球菌腸毒素產(chǎn)生的超抗原的相關(guān)研究表明[10]：以T淋巴細胞免疫調(diào)節(jié)障礙為特征的免疫功能失調(diào)在川崎病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。超抗原刺激巨噬細胞和T淋巴細胞受體的B鏈基因可變區(qū)后，這些細胞釋放IL-1、IL-6、TNF和其他級聯(lián)細胞炎癥因子，在抗原、抗體及細胞炎癥因子等多因素的作用下，最終導致血管內(nèi)皮損傷而發(fā)病。Matsubara和Fukaya[8]報道川崎病患者中存在變形的T淋巴細胞，此外，動物模型實驗已經(jīng)證明超級抗原反應(yīng)。Gatterre等[5]研究提示細胞炎癥因子超表達，加之嚴重的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，導致KDSS，并引起多器官障礙甚至衰竭，因此認為KDSS可能與對超抗原的過度反應(yīng)有關(guān)。

　　3．胃腸道血管炎：

　　Nagata等[9]研究發(fā)現(xiàn)川崎病患者的胃腸道中存在產(chǎn)生超抗原的微生物如產(chǎn)生熱休克蛋白的細菌，不同細菌相互聯(lián)系而觸發(fā)相同的免疫活化途徑，故認為腸道細菌可能參與了該病的病理過程。Zulian等[11]報道10例川崎病患者以急腹癥作為首發(fā)表現(xiàn)，有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)10例患者中有4例最初診斷為TSS，但最終均確診為KDSS。Gatterre等[5]報道了11例KDSS患者，這些患者胃腸道癥狀發(fā)病率較高，包括頻繁嘔吐(9例)，腹瀉(2例)，腹腔積液(6例)，2例因急性腹膜炎而行剖腹探查術(shù)，結(jié)果證實為無菌性腹膜炎，推測其可能為血管炎所致。Singh等[12]報道2例川崎病患兒伴有胃腸道癥狀，最終發(fā)展為休克，1例為4歲5月齡女孩，由于嚴重的血管炎而表現(xiàn)為嘔血、便血，后出現(xiàn)出血性休克；另1例為8歲男孩，伴有腹部腫塊，血管造影顯示為腸道內(nèi)的血管炎，后行剖腹探查術(shù)，診斷性活體組織檢查顯示為血性液體，推測可能為淋巴組織壞死及血管內(nèi)血栓形成所致。KDSS的發(fā)生可能與川崎病患兒的感染或非感染因素觸發(fā)免疫介導的胃腸道血管炎有關(guān)。

　　二、KDSS的臨床表現(xiàn)

　　1．KDSS的特點：

　　KDSS常于冬季發(fā)生[3]。川崎病以男性多見，而KDSS多見于女性，女性與KDSS發(fā)生具有較強的相關(guān)性，其原因仍然未知，需更進一步的研究。研究顯示，KDSS的發(fā)病率在5歲以上的患兒明顯高于5歲以下的患兒(2.20%比1.37%)[3]。在過去5年中，來自不同中心的觀察結(jié)果顯示[3，4，5，13]，相對于不伴KDSS的川崎病患者，KDSS患者炎癥反應(yīng)標志物(如C反應(yīng)蛋白、外周血中性粒細胞數(shù)量)更高，血小板降低、血紅蛋白濃度及血漿白蛋白水平降低、低鈉血癥、心臟受累(包括冠狀動脈損傷、二尖瓣反流和心肌受損)發(fā)生率較高。此外，半數(shù)以上KDSS患者對首劑丙種球蛋白無反應(yīng)，可能需使用第2劑丙種球蛋白或其他二線藥物治療，如糖皮質(zhì)激素或單克隆抗體。KDSS患者較強的炎癥反應(yīng)狀態(tài)可能促使其對丙種球蛋白抵抗，增加冠狀動脈病變的風險而導致冠狀動脈巨大瘤。KDSS患者貧血機制仍不清楚，有研究提示可能與溶血有關(guān)。Kuo等[14]報道，炎癥誘發(fā)鐵調(diào)素下降，被認為與KDSS的貧血有關(guān)。此外，在KDSS患者中，不典型川崎病的發(fā)生率及胃腸道癥狀發(fā)生率更高[4]。Fang等[7]報道了1例川崎病合并咽后壁水腫和KDSS。

　　2．KDSS的高危臨床表現(xiàn)：

　　川崎病患者的臨床表現(xiàn)有時可能較為嚴重，需入住重癥監(jiān)護室。重癥臨床表現(xiàn)包括：精神意識改變、壞死性結(jié)腸炎、繼發(fā)于心肌炎的急性心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和腎功能衰竭等。這些少見的臨床表現(xiàn)可能是由于強烈的炎癥反應(yīng)影響到臟器血管系統(tǒng)(腦、腎臟、腸系膜等)及其血流灌注，而早期的血流動力學障礙又使病情進一步加重，導致多器官損害、功能障礙或衰竭。Gatterre等[5]描述了嚴重的川崎病患者多伴有血流動力學障礙，累及腎臟、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，出現(xiàn)多器官功能障礙，可危及生命，而這些少見、不典型的臨床表現(xiàn)極易導致誤診。此外，Gatterre等[5]根據(jù)PELOD(PediatricLogisticOrganDysfunction)評分，預測的死亡率由小于14%上升到50%，而依據(jù)器官功能障礙，預測的死亡率從10%上升到50%，但該組患者均存活下來，分析其原因，可能是由于這種嚴重的、危及生命的KDSS得到及時治療，使強烈、系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)得到有效地控制，病情得到不斷改善有關(guān)。故KDSS和多器官功能障礙是嚴重川崎病的潛在預測因子，對及時診斷和迅速予以有效、正確的治療非常重要。

　　3．KDSS與TSS的鑒別：

　　KDSS的臨床表現(xiàn)與TSS表現(xiàn)非常相似，兩者均有高熱、皮疹、血壓降低、各項炎癥指標升高等表現(xiàn)，加上TSS血培養(yǎng)陽性率低，而KDSS的指(趾)端脫皮、超聲心動圖改變多數(shù)發(fā)生在疾病后期，故早期鑒別診斷較為困難。

　　臨床特征及實驗室檢查對于鑒別兩者具有重要意義。Lin等[15]研究顯示，與TSS相比，KDSS平均發(fā)病年齡較小，外周血血紅蛋白濃度較低，血小板計數(shù)是TSS的近2倍，冠狀動脈病變的發(fā)生率較高。由于KDSS可發(fā)生于任何年齡，因而發(fā)病年齡不能作為KDSS與TSS的鑒別因素。相對而言，血小板計數(shù)減少為TSS的特點，而血小板增多癥多發(fā)生于KDSS，但KDSS中也可見患者血小板減少，且在KDSS中，雖然血小板計數(shù)增高，卻仍然在可接受的范圍內(nèi)。最近Gámez-González等[4]和Fang等[7]也報道在KDSS患者中血小板計數(shù)的矛盾表現(xiàn)，即部分存在血小板增多癥，部分表現(xiàn)為血小板減低。故以血小板計數(shù)作為區(qū)別TSS與KDSS的可靠性仍不確定。

　　相對于TSS，心肌炎和瓣膜炎在KDSS患者中具有較高的發(fā)生率。Kanegaye等[2]報道左心室功能障礙和瓣膜反流在KDSS患者中較常見，發(fā)生率分別為31%和39%。Gatterre等[5]報道11例KDSS患者中8例存在左心室功能障礙，6例考慮合并心肌炎。與之相反，TSS患者的超聲心動圖顯示左心室收縮功能稍降低，且多數(shù)無心肌損害表現(xiàn)。Gámez-González等[4]研究顯示KDSS具有較高的冠狀動脈病變發(fā)生率，在其報道的214例KDSS中124例(58%)伴有冠狀動脈病變，82例合并冠狀動脈瘤(38%)。Lin等[15]亦報道，相對于TSS，KDSS患者冠狀動脈病變的發(fā)生率更高。

　　因此，超聲心動圖可作為早期鑒別KDSS與TSS的敏感檢查手段。當臨床診斷存在疑問時，可行超聲心動圖檢查評估心臟瓣膜、心肌損傷、冠狀動脈病變情況以協(xié)助診斷。

　　三、KDSS的處理

　　KDSS與TSS早期非常相似，但其主要治療卻不同。對于TSS，除了液體復蘇及維持血流動力學穩(wěn)定外，還需選用針對性的抗生素抗感染以及中和毒素等對癥治療。而對于KDSS，則需盡早應(yīng)用丙種球蛋白，抗生素不是必需的，應(yīng)用超聲心動圖檢查以及時發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變并給予相應(yīng)處理及之后的隨訪非常重要。

　　發(fā)病早期，由于KDSS和TSS鑒別診斷困難，適量的擴容、血管活性藥物、有針對性的應(yīng)用抗生素、適時的大劑量丙種球蛋白治療及其他支持治療是必要的。同時應(yīng)密切觀察患兒的精神狀況、病情進展情況，指(趾)端是否脫皮，超聲心動圖變化，應(yīng)用大劑量丙種球蛋白后患兒病情恢復情況及血培養(yǎng)結(jié)果等有助于早期診斷和積極治療。

　　密切的臨床觀察非常重要，KDSS患者很少出現(xiàn)昏迷，使用血管活性藥物后血壓很容易控制，其他臟器的受損也相對較輕，且一般是暫時性的，及時對癥治療后能好轉(zhuǎn)，經(jīng)1～2劑丙種球蛋白治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。相反，TSS發(fā)生血壓進行性下降時，病情往往已經(jīng)非常危急，此時休克已經(jīng)處于失代償階段，多臟器衰竭發(fā)生率高，進展非常迅速，死亡率高達44%[16]，大劑量丙種球蛋白治療對病情恢復有幫助，但效果遠不及KDSS。此外，提示病情改善的表現(xiàn)包括腎臟功能正常，凝血狀態(tài)恢復，外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)及其他炎癥因子的改善。

　　近期有研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療嚴重的川崎病患者可降低冠狀動脈病變的發(fā)生率[17]，提示對于嚴重的川崎病患者，其炎癥因子表達顯著增高、肝功能異常、貧血、血小板減少、包括低鈉血癥的電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，以及伴有冠狀動脈病變的患者，可聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及大劑量丙種球蛋白進行治療[18]。

　　綜上所述，KDSS是川崎病的少見但很嚴重的臨床表現(xiàn)，若患兒疑診為TSS，但血培養(yǎng)陰性，或?qū)股刂委熜Ч患?，即使缺乏典型的川崎病臨床癥狀和體征，也應(yīng)考慮KDSS的可能。超聲心動圖對于兩者早期鑒別診斷較為敏感。盡可能早期診斷KDSS，及時給予恰當?shù)闹委熞詼p少川崎病其他嚴重并發(fā)癥如巨大冠狀動脈瘤的發(fā)生。