早產(chǎn)兒母乳獲得性巨細(xì)胞病毒感染！

　　巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）屬皰疹病毒科，為雙鏈DNA病毒，是圍產(chǎn)兒感染最常見的病毒，1972年首次從血清學(xué)陽性的母親乳汁中檢測到CMV。經(jīng)母乳獲得性感染是出生后CMV感染的最主要方式。近來研究表明，極低或超低出生體重早產(chǎn)兒容易發(fā)生經(jīng)母乳獲得性CMV感染，且可出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。

　　一、流行病學(xué)

　　人群中育齡女性血清CMV陽性率為45％～100％，其中發(fā)展中國家較發(fā)達(dá)國家陽性率高，尤其以亞洲、非洲及南美洲陽性率最高，而西歐及美國的陽性率最低。我國上海市孕齡女性血清CMV陽性率為100％。若母親CMV血清學(xué)陽性，則其乳汁中66％～96％可檢測出CMV，如采用母乳喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的發(fā)生率為22.8％，有臨床癥狀者占3.7％。美國的資料顯示，極低出生體重早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的發(fā)生率為6.5％，其中1.4％出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。我國曾對北京地區(qū)嬰兒圍產(chǎn)期CMV感染狀況進(jìn)行調(diào)查，陽性率為20.2％。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　母親CMV特異性抗體可經(jīng)胎盤輸送到胎兒，這種抗體的傳遞主要發(fā)生在妊娠后期，而早產(chǎn)兒過早脫離母體，不能從母體獲得保護(hù)性抗體而易發(fā)生感染。Hamele等報道了5例極低出生體重兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染后出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，均有敗血癥表現(xiàn)，其中4例發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。系統(tǒng)綜述顯示，早產(chǎn)低出生體重兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染較為常見的臨床表現(xiàn)依次為血小板減少、敗血癥樣綜合征、中性粒細(xì)胞減少、肝炎、肝脾腫大和肝酶異常等。此外，CMV感染者頭顱B超檢查更易出現(xiàn)豆紋動脈病變，這可能是CMV感染后釋放血管壞死因子引起腦損傷的表現(xiàn)。近年報道顯示，經(jīng)母乳獲得性CMV感染的患兒可出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）樣的臨床表現(xiàn)。目前較多研究認(rèn)為，經(jīng)母乳獲得性CMV感染可使已經(jīng)發(fā)生的肺部、血液系統(tǒng)以及肝臟等的基礎(chǔ)疾病加重，而在健康早產(chǎn)兒可不出現(xiàn)癥狀。

　　三、發(fā)病機(jī)制

　　早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與病毒活化和免疫學(xué)機(jī)制相關(guān)。研究表明，CMV血清學(xué)陽性母親分娩后體內(nèi)CMV可出現(xiàn)再活化，且CMV活化過程僅發(fā)生在乳腺中，導(dǎo)致CMV分泌入乳汁。CMV-DNA分泌入乳汁的含量隨著分娩后時間的變化而變化，且呈自限性。分娩后第1周CMV低劑量復(fù)制，在第4～8周達(dá)復(fù)制高峰，第9～12周病毒復(fù)制逐漸減低。母乳CMV高復(fù)制量及持續(xù)時間長是早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的高危因素。

　　關(guān)于經(jīng)母乳獲得性CMV感染的免疫機(jī)制，有研究認(rèn)為母親血清CMV特異性IgG水平增高是易感因素。CMV特異性IgG水平增高可能預(yù)示著CMV亞臨床活化，導(dǎo)致早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染。但也有研究認(rèn)為，CMV感染與非感染者的母親血清CMV特異性IgG水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒CMV感染組和非感染組中，嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值均隨著胎齡增加而逐漸增大，且CMV感染組的嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值較非感染組低。故認(rèn)為，嬰兒與母親血清CMV特異性IgG比值可反映母親-胎兒經(jīng)胎盤抗體傳遞情況，低比值可能提示：（1）早產(chǎn)兒通過胎盤獲得CMV特異性保護(hù)性抗體受限；（2）母親體內(nèi)CMV活化或再感染導(dǎo)致CMV特異性抗體水平升高，因此低比值可能導(dǎo)致CMV易感性增加。對極低出生體重早產(chǎn)兒的研究表明，母乳中CMV特異性IgG的親和力與母乳中CMV載量呈反比，因此認(rèn)為IgG的低親和力可能提示母親近來存在CMV活化或再感染。

　　。隨著出生胎齡增加，新生兒CMV感染的風(fēng)險明顯下降，胎齡每增加1周，早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的風(fēng)險下降30％，這可能與早產(chǎn)兒免疫功能逐漸發(fā)育成熟有關(guān)。此外，種族與經(jīng)母乳獲得性CMV感染的易感性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，母親為非荷蘭籍的新生兒發(fā)生經(jīng)母乳獲得性CMV感染的風(fēng)險較母親為荷蘭籍的新生兒高9倍，但種族易感性機(jī)制尚不明確。

　　四、診斷

　　早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)是出生14d后在患兒尿液、唾液、腦脊液、血清或活檢組織中分離出病毒，且生后經(jīng)母乳喂養(yǎng)，乳汁中CMV陽性?；純后w液或活檢組織中培養(yǎng)分離出CMV是診斷CMV感染的可靠標(biāo)準(zhǔn)，但其檢測所需時間長，臨床上使用較為不方便。目前臨床上常采用PCR技術(shù)檢測患兒尿液、唾液及血清中的CMV-DNA進(jìn)行診斷。PCR技術(shù)檢測血清CMV-DNA診斷CMV感染的敏感性低，尤其是在無癥狀CMV感染患兒敏感性更低。目前臨床工作中常通過PCR技術(shù)檢測尿液CMV-DNA，敏感性較高（93％～100％）。此外，現(xiàn)在很多研究推薦采用PCR技術(shù)檢測唾液中的CMV-DNA，特異性（99.9％）和敏感性（＞97％）均較高，且唾液的收集較尿液更為簡便。

　　五、治療

　　目前，國內(nèi)外缺乏規(guī)范的治療早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的指南。雖然大部分研究認(rèn)為在新生兒期CMV感染為自限性過程，但是對于有臨床表現(xiàn)的患兒，應(yīng)用更昔洛韋治療可以縮短病程。然而，目前關(guān)于更昔洛韋治療經(jīng)母乳獲得性CMV感染的相關(guān)臨床研究資料較少，大多只是病例報道。因此，對于更昔洛韋治療早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的治療劑量、療程及停藥指征尚缺乏推薦意見。美國國家衛(wèi)生協(xié)作研究會抗病毒治療研究組對更昔洛韋治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的先天性CMV感染新生兒（胎齡≥32周，體重≥1200g）進(jìn)行的Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示：生后1個月內(nèi)開始靜脈用更昔洛韋，每天12mg／kg，分2次給藥，總療程6周，可以有效預(yù)防患兒聽力損傷，并降低患兒神經(jīng)發(fā)育遲緩發(fā)生率。

　　更昔洛韋治療早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的安全性目前還沒有足夠證據(jù)。更昔洛韋的不良反應(yīng)主要有腎功能不全、中性粒細(xì)胞減少和血小板計數(shù)減少等，較長時問使用更昔洛韋可增加患兒中心靜脈置管率，因此在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握更昔洛韋的應(yīng)用指征。原則上，更昔洛韋僅用于出現(xiàn)敗血癥樣表現(xiàn)或多器官受累的患兒，如嚴(yán)重的肝炎及肺炎等。目前更昔洛韋已有口服制劑，但在新生兒的應(yīng)用還未得到認(rèn)證。此外，靜脈注射免疫球蛋白治療早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染可能有效，但仍缺乏足夠證據(jù)，需要進(jìn)一步研究。

　　六、預(yù)后

　　有關(guān)經(jīng)母乳獲得性CMV感染的遠(yuǎn)期預(yù)后報道較少，其是否影響患兒聽覺及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育仍未明確。大部分研究認(rèn)為，經(jīng)母乳獲得性CMV感染不引起聽力損害，不影響患兒神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知預(yù)后，但也有研究得出的結(jié)論與之相反。這種截然相反的結(jié)果，可能由于各個研究納入病例的標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)的評判標(biāo)準(zhǔn)以及隨訪時間不同所致。早產(chǎn)兒CMV感染是否出現(xiàn)遠(yuǎn)期后遺癥可能與胎齡相關(guān)，胎齡＜28周的早產(chǎn)兒早期CMV感染可影響其后期神經(jīng)及認(rèn)知功能發(fā)育。而影響早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的因素很多，目前仍無法明確經(jīng)母乳獲得性CMV感染的早產(chǎn)兒出現(xiàn)遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥是源于CMV感染還是其他因素。

　　七、預(yù)防

　　降低早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的發(fā)病率可減少疾病負(fù)擔(dān)，但如何有效預(yù)防，目前尚不明確。大部分研究，如何選擇喂養(yǎng)方式是預(yù)防的關(guān)鍵。對于母親CMV血清學(xué)陽性的極低或超低出生體重早產(chǎn)兒，喂養(yǎng)方式主要有：（1）早產(chǎn)兒母親新鮮乳汁；（2）配方奶；（3）巴氏消毒母乳；（4）-20℃低溫冷藏母乳。

　　1．早產(chǎn)兒母親新鮮乳汁：使用CMV血清學(xué)陽性母親的新鮮乳汁喂養(yǎng)，不能降低早產(chǎn)兒CMV的感染風(fēng)險。

　　2．配方奶：雖然極低出生體重早產(chǎn)兒采用配方奶喂養(yǎng)可以有效避免經(jīng)母乳獲得性CMV感染，但卻增加早產(chǎn)兒發(fā)生細(xì)菌或病毒感染、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病及NEC的發(fā)生風(fēng)險，且目前無任何指南建議母親CMV血清學(xué)陽性的早產(chǎn)兒采用配方奶喂養(yǎng)。

　　3．巴氏消毒母乳：包括長時問巴氏消毒（63℃，30min）和短時間巴氏消毒（62～72℃，5s），是唯一可以完全滅活母乳中CMV的處理方式，但可能會降低母乳的營養(yǎng)價值。長時間巴氏消毒會降低母乳中的分泌型IgA、乳鐵蛋白、溶菌酶、胰島素樣生長因子及肝細(xì)胞生長因子等營養(yǎng)因子的水平；短時問巴氏消毒可以相對減少這些營養(yǎng)因子的丟失。然而，短時間巴氏消毒雖然可以保留這些營養(yǎng)因子分子的完整性，但并不確定是否可保留其生物活性。如果必須通過巴氏消毒滅活母乳中的CMV，短時間巴氏消毒是較佳的方式。

　　4．-20℃低溫冷藏母乳：低溫冷藏可降低母乳中的CMV復(fù)制，但無法完全滅活病毒，尤其是在CMV釋放人乳汁的高峰期（分娩后4～8周）。目前，有關(guān)低溫冷藏母乳喂養(yǎng)是否能有效降低早產(chǎn)兒經(jīng)母乳獲得性CMV感染的發(fā)生風(fēng)險，仍有爭議，各種研究結(jié)果也不一致。這可能與研究樣本量較小、冷藏溫度及冷藏時問長短不同有關(guān)；也可能與各個國家醫(yī)療水平及控制感染的手段不同有關(guān)。關(guān)于低溫冷藏的時間也未達(dá)成一致意見。

　　目前，對于母親CMV血清學(xué)陽性的極低出生體重早產(chǎn)兒如何選擇喂養(yǎng)方式，仍未達(dá)成共識。對母親CMV血清學(xué)陽性的極低出生體重兒喂養(yǎng)方式的調(diào)查顯示，德國主要以配方奶及長時間巴氏消毒母乳喂養(yǎng)為主（6l％），奧地利以冷藏母乳喂養(yǎng)為主（61.5％），瑞士主要以早產(chǎn)兒自己母親新鮮乳汁喂養(yǎng)為主（66.6％）。

　　2012年美國兒科學(xué)會推薦：早產(chǎn)兒喂養(yǎng)首選自己母親的新鮮或冷藏乳汁，若母乳量不夠，可以選用母乳庫巴氏消毒母乳，但對母親CMV血清學(xué)陽件的早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)無相關(guān)指南。目前仍鼓勵母親CMV血清學(xué)陽性時給予早產(chǎn)兒新鮮母乳喂養(yǎng)。鑒于近年來研究證據(jù)顯示早產(chǎn)兒發(fā)生CMV感染風(fēng)險高，建議應(yīng)根據(jù)嬰兒的健康狀況或免疫系統(tǒng)成熟程度選擇喂養(yǎng)方式。母親CMV血清學(xué)陽性的極低或超低出生體重兒，若生命體征平穩(wěn)可采用新鮮母乳喂養(yǎng)，但需每周檢測尿液中的CMV-DNA，結(jié)果陽性且出現(xiàn)癥狀者應(yīng)停止新鮮母乳喂養(yǎng)；而結(jié)果陽性、無癥狀，且胎齡＞28周者，臨床情況穩(wěn)定，可繼續(xù)采用新鮮母乳喂養(yǎng)。母親CMV血清學(xué)陽性的極低出生體重兒，尤其是胎齡＜30周或出生體重＜l000g，或病情較重者，目前多數(shù)文獻(xiàn)建議使用冷藏或巴氏消毒母乳喂養(yǎng)。

　　除喂養(yǎng)方式選擇外，降低母親血清學(xué)CMV陽性率也是預(yù)防方法之一。隨機(jī)雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，母親注射CMV糖蛋白B疫苗可能會降低母親及新生兒先天性CMV感染的發(fā)生風(fēng)險，但疫苗的注射技術(shù)仍處于研究中。靜脈應(yīng)用免疫球蛋白預(yù)防極低出生體重幾經(jīng)母乳獲得性CMV感染，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。