近年來，隨著多種針對HCV的抗病毒藥物(direct-actingantiviralagents,DAA)的上市，丙型肝炎治療發(fā)生了革命性的進(jìn)步，新上市的抗病毒藥將丙型肝炎的SVR提高到95%以上，讓人們看到了根除HCV的希望。盡管如此，昂貴的藥物價(jià)格($70,000-110,000/療程)使大部分病人無法承擔(dān)，很難被納入醫(yī)療保險(xiǎn)的范圍。預(yù)防性疫苗的廣泛接種在天花、脊髓灰質(zhì)炎的根除過程中扮演了至關(guān)重要的角色，但是目前沒有針對HCV的疫苗；因此開發(fā)有效的預(yù)防性疫苗從而阻斷新發(fā)感染，成為丙肝研究的重中之重。

 

NSR發(fā)表的由中國科學(xué)院上海巴斯德研究所李大鵬、黃忠教授和鐘勁教授聯(lián)合撰寫的綜述文章“HepatitisCvirusvaccinedevelopment:oldchallengesandnewopportunities”（http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/3/285.full）主要從丙肝病毒的病毒學(xué)和免疫學(xué)角度介紹了在丙肝病毒疫苗研發(fā)中的難題與研究進(jìn)展，包括抗體反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)、細(xì)胞模型與動物模型的開發(fā)等，并歸納了目前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的疫苗及其前景，最后對理想的丙肝疫苗提出了展望。

 

該文總結(jié)了HCV感染在人體中引起的免疫反應(yīng)。由于HCV通過各種機(jī)制逃避天然免疫反應(yīng)，大部分病人未能在感染初期產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)而轉(zhuǎn)為慢性感染，隨后由于HCV基因組的高變性，新產(chǎn)生的病毒能夠逃逸獲得性免疫反應(yīng)，尤其是中和抗體；然而仍有20-25%的病人可以通過在早期產(chǎn)生中和抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)自發(fā)清除HCV感染，說明了在感染早期中和抗體對于抵抗感染的重要性，這也是預(yù)防性疫苗研究的目標(biāo)主要方向。

 

從發(fā)現(xiàn)HCV開始，研究人員就在試圖開發(fā)疫苗。然而由于各種細(xì)胞模型和動物模型的缺乏，疫苗研究舉步維艱。2005年，HCV細(xì)胞培養(yǎng)模型的建立帶了這一領(lǐng)域革命性的突破，使得研究人員能夠在體外細(xì)胞培養(yǎng)中對疫苗誘導(dǎo)的中和抗體進(jìn)行中和實(shí)驗(yàn)評價(jià)。動物模型方面，黑猩猩是最接近人類的感染模型，能建立HCV急性感染和慢性感染。但隨著動物倫理的發(fā)展，黑猩猩體內(nèi)的疫苗保護(hù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)被全面禁止。人肝臟細(xì)胞移植小鼠由于缺乏完整的免疫系統(tǒng)，只能進(jìn)行被動免疫實(shí)驗(yàn)。2013年起建立的HCV受體人源化轉(zhuǎn)基因小鼠，能夠允許HCV病毒的進(jìn)入，并通過活體成像對感染進(jìn)行定量，是第一個(gè)能夠進(jìn)行主動免疫實(shí)驗(yàn)的小動物模型，極大地便利了基于中和抗體的HCV疫苗評價(jià)。

 

目前臨床實(shí)驗(yàn)階段的預(yù)防性疫苗有三種。第一是基于包膜蛋白E1/E2的重組亞單位疫苗，能夠誘導(dǎo)中和抗體；另外兩種是基于重組腺病毒以及痘病毒載體疫苗，表達(dá)非結(jié)構(gòu)蛋白，在人體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。盡管如此，產(chǎn)量、成本以及中和抗體的廣度仍是目前預(yù)防性疫苗領(lǐng)域存在的問題，也可能對疫苗上市產(chǎn)生影響。

 

本文還對理想的丙肝疫苗提出了展望。由于治療藥物DAA的廣泛應(yīng)用，治療性疫苗盡管可以作為備選與其他藥物聯(lián)合使用。但其重要性受到很大沖擊。但預(yù)防性疫苗仍然應(yīng)是未來丙肝病毒全球防控的重要工具。因此，最理想的丙肝疫苗應(yīng)該組成簡單，成本低廉，易于大規(guī)模生產(chǎn)，能同時(shí)誘導(dǎo)廣譜中和抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)，并能誘導(dǎo)長期甚至終生免疫記憶。這也是在HCV疫苗研發(fā)過程中需要設(shè)法實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

 

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