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重磅：曹雪濤院士團隊Cell刊文：放大抗病毒“信號”的蛋白分子

2018-07-20 來源：中國病毒學論壇  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：當病毒入侵，干擾素是機體捍衛(wèi)健康所“派出”的最為關鍵的細胞因子。美國東部時間7月27日上線的最新一期《細胞》（Cell）雜志刊登了浙大醫(yī)學院免疫學研究所、中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文，課題組篩選出一種蛋白分子，它能大大增強干擾素的抗病毒效應，從而促進機體對各類病毒的抵抗能力。

 當病毒入侵，干擾素是機體捍衛(wèi)健康所“派出”的最為關鍵的細胞因子。美國東部時間7月27日上線的最新一期《細胞》（Cell）雜志刊登了浙大醫(yī)學院免疫學研究所、中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文，課題組篩選出一種蛋白分子，它能大大增強干擾素的抗病毒效應，從而促進機體對各類病毒的抵抗能力。

 
該發(fā)現(xiàn)為機體抗病毒免疫的效應機制提出了新觀點，也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標。論文《甲基轉移酶SETD2介導的STAT1甲基化促進了干擾素抗病毒效果》第一完成單位與通訊作者單位均為浙大醫(yī)學院免疫學研究所。
 
干擾素的關鍵作用在于，它有點像發(fā)號施令的“廣播站”，在病毒入侵時能調動多種細胞參與抗病毒免疫，從而激活機體的抗病毒能力。它是機體建立抵抗病毒感染、維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要防線。在干擾素信號調控異常的情況下，會導致炎癥性疾病、慢性感染性疾病發(fā)生發(fā)展。
 
目前，人們利用I型干擾素來治療慢性乙型肝炎，然而，其總體效率較低，治療效果亟待提高?？茖W界認為，全面深入認識干擾素抗病毒效應的具體機制以尋找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意義。
 
通過高通量RNA干擾篩選，醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任曹雪濤院士與浙江大學醫(yī)學院免疫學研究所博士生陳坤等發(fā)現(xiàn)：甲基轉移酶SETD2分子能夠直接放大干擾素的“信號”，它直接催化干擾素下游信號蛋白分子STAT1的甲基化，調動更多的細胞參與抗病毒反應，促進機體的抗病毒免疫功能。
 
研究團隊發(fā)現(xiàn)，甲基轉移酶SETD2分子表達對于干擾素抵抗乙型肝炎病毒HBV的發(fā)揮至關重要。而當在小鼠的肝細胞中特異性敲除SETD2基因，干擾素抑制HBV體內復制的效應就會降低。
 
近年來，生物醫(yī)學的一個研究熱點是探究表觀遺傳學機制在眾多生理病理過程中如何發(fā)揮重要調節(jié)作用。該研究揭示了甲基轉移酶SETD2分子在促進干擾素抗病毒效應中的重要功能，為臨床上研發(fā)新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標。該工作進一步完善了干擾素效應信號的調控網絡，揭示了SETD2分子直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機制，為免疫調控機制的研究提供了新的思路。
 
據(jù)介紹，研究受到了國家自然科學基金委、科技部973項目等的資助。
 
Highlights
 
SETD2isacriticalamplifierofIFNαantiviralimmunity
 
LossofSETD2inhepatocytespromotesHBVinfectionand,consequently,liverdamage
 
STAT1methylationonK525isnecessaryforitsphosphorylationandactivation
 
SETD2enhancesantiviralimmunitybydirectlymethylatingSTAT1onK525
 
Summary
 
Interferon-α(IFNα)signalingisessentialforantiviralresponseviainductionofIFN-stimulatedgenes(ISGs).Throughanon-biasedhigh-throughputRNAiscreeningof711knownepigeneticmodifiersincellularmodelsofIFNα-mediatedinhibitionofHBVreplication,weidentifiedmethyltransferaseSETD2asacriticalamplifierofIFNα-mediatedantiviralimmunity.Conditionalknockoutmicewithhepatocyte-specificdeletionofSetd2exhibitenhancedHBVinfection.Mechanistically,SETD2directlymediatesSTAT1methylationonlysine525viaitsmethyltransferaseactivity,whichreinforcesIFN-activatedSTAT1phosphorylationandantiviralcellularresponse.Inaddition,SETD2selectivelycatalyzesthetri-methylationofH3K36onpromotersofsomeISGssuchasISG15,leadingtogeneactivation.OurstudyidentifiesSTAT1methylationonK525catalyzedbythemethyltransferaseSETD2asanessentialsignalingeventforIFNα-dependentantiviralimmunityandindicatespotentialofSETD2incontrollingviralinfections.
 
曹雪濤，中國醫(yī)學科學院院長北京協(xié)和醫(yī)學院校長、中國工程院院士。1981年~1990年在第二軍醫(yī)大學攻讀本科、碩士、博士學位；1990年~2010年于第二軍醫(yī)大學擔任免疫學教研室講師、教授、免疫學教研室副主任、主任，第二軍醫(yī)大學副校長兼免疫學研究所所長、全軍免疫與基因治療重點實驗室主任、醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任；2010年8月~2011年8月任中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院副院校長；2011年8月至2015年11月任中國醫(yī)學科學院院長北京協(xié)和醫(yī)學院副校長；2015年11月至今，任中國醫(yī)學科學院院長北京協(xié)和醫(yī)學院校長。
 
2005年當選中國工程院院士，2013年當選德國科學院外籍院士。從事天然免疫與免疫調節(jié)基礎研究、免疫治療應用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、CancerCell等發(fā)表SCI論文230余篇，SCI他引6000余次。兼任亞大免疫學會聯(lián)盟秘書長（2012-2015擔任主席），創(chuàng)辦《中國腫瘤生物治療雜志》并任主編，CellularandMolecularImmunology共同主編、任JournalofMolecularMedicine、GeneTherapy、CancerImmunologyResearch副主編,任Cell、AnnualReviewofImmunology、ScienceTranslationalMedicine、ScienceAdvances、eLife、CellResearch等編委。以第一完成人獲國家自然科學二等獎1項（2003）、中華醫(yī)學科技獎一等獎2項、軍隊和上海市科技進步一等獎2項、上海市自然科學一等獎4項，獲得國家發(fā)明專利16項，獲得國家II類新藥證書2個。獲得中國工程院光華工程獎、首屆樹蘭醫(yī)學獎成就獎、教育部長江學者成就獎、中國青年科學家獎等。培養(yǎng)的12名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文，獲得首屆中國研究生教育特等獎（2014）、Nature杰出導師終身成就獎（2015）。
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