乙型病毒性肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?，每年在全球?qū)е鲁偃f人死亡。然而到目前為止，市面上并沒有任何藥物和療法可根治乙肝。乙型肝炎病毒的持續(xù)感染是亟待解決的問題。

cccDNA幾乎是乙肝病毒生命周期中最為重要的一環(huán)，是病毒復(fù)制擴(kuò)增的模板。一旦患者出現(xiàn)抵抗力下降，乙肝病毒就會據(jù)此卷土重來。此外，整合入人肝細(xì)胞基因組中的乙肝病毒DNA也可能在某些情況下開始蛋白的表達(dá)及病毒核酸的復(fù)制。

ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因編輯系統(tǒng)是解決這一問題的希望。目前，利用基因編輯系統(tǒng)清除乙肝病毒cccDNA及基因組插入DNA已經(jīng)在一些細(xì)胞模型及實(shí)驗(yàn)動物模型上得到了概念驗(yàn)證。其中，CRISPR相對來說是其中較為廉價、使用起來更為方便的工具。而使用基因編輯的方法徹底治愈乙肝，還需要解決以下一些問題：

1.目前測量cccDNA含量的方法欠準(zhǔn)確，且容易被很多其他物質(zhì)干擾。需要一個更為準(zhǔn)確的測量方法評估基因編輯工具對cccDNA的切割作用及效率。

2.脫靶。需要盡可能降低基因編輯工具的脫靶率，讓其精準(zhǔn)破壞cccDNA等病毒核酸而不影響機(jī)體細(xì)胞的正常基因組及其他核酸序列。

3.提高基因編輯系統(tǒng)的體內(nèi)遞送效率。通過優(yōu)化遞送系統(tǒng)，將基因編輯工具準(zhǔn)確高效地遞送到需要編輯的細(xì)胞里。

4.盡量回避或克服免疫系統(tǒng)對基因編輯的影響。因?yàn)檫@些用于基因編輯及遞送的工具，多是一些外源物質(zhì)，可引起機(jī)體免疫或毒性反應(yīng)。加速好不容易導(dǎo)入體內(nèi)的基因編輯工具的清除，同時給細(xì)胞及機(jī)體組織造成傷害。

據(jù)IntelliaTherapeutics公司2017年10月的報告顯示，動物試驗(yàn)中，雖然CRISPR-Cas9相關(guān)物質(zhì)會迅速被身體清除，但仍具有如前所述較高的基因編輯效率。另外，該公司檢測了多次體內(nèi)注射LNP+CRISPR-Cas9表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示非人靈長類動物不僅對此耐受良好無明顯不良反應(yīng)，且被編輯肝細(xì)胞比例得到了進(jìn)一步提升。

如果情況屬實(shí)，那么說明即使是體內(nèi)預(yù)先就存在對于Cas9等物質(zhì)的免疫記憶，再次接觸Cas9對機(jī)體造成的影響也是可控的。當(dāng)然，這還需要未來更多動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。而這些結(jié)果同時也為未來乙肝的基因編輯治療打下了基礎(chǔ)。

因此，可以說利用基因編輯徹底根治乙肝的想法是很有希望實(shí)現(xiàn)的。但是，從目前的情況看，該方法要真正開始發(fā)揮治病救人的作用還有相當(dāng)相當(dāng)長的一段路要走。而在這長長的路途中，是否會有其他更為便捷有效的替代性療法出現(xiàn)也不得而知。

未來，讓我們拭目以待。

拓展閱讀：傳統(tǒng)乙肝藥耐藥怎么辦？

隨著抗病毒治療藥物的廣泛應(yīng)用，乙肝病毒耐藥變異成為困擾臨床醫(yī)師的重大難題。近日媒體報道，中國目前有超過10萬乙肝患者發(fā)生耐藥。中國工程院院士莊輝教授認(rèn)為，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。

在乙肝治療中，耐藥情況一旦發(fā)生，原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒復(fù)制能力就會大大降低。同時，耐藥會導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展等不良后果，而藥物之間的交叉耐藥也會給后續(xù)治療的選擇帶來極大的困難。

拉米夫定耐藥

1、加用或改用阿德福韋。

2、改用恩替卡韋（一天兩片）。

3、改用Truvada（恩曲他濱和替諾福韋的復(fù)合制劑）。

4、加用替諾夫韋。

阿德福韋酯耐藥

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韋。

3、改用恩替卡韋。

4、改用Truvada。

恩替卡韋耐藥

1、加用阿德福韋。

2、改用阿德福韋。

3、加用替諾夫韋。

4、改用替諾夫韋。