最近一項關于歐洲艾滋病治愈研究的研討會稱，治愈艾滋病幾乎不可避免的必須研制出一種疫苗，以提高人體對HIV的自然控制能力。歐洲艾滋病治療組織（EATG）在上個月在米蘭舉行的第十六屆歐洲艾滋病大會（EACS）之前舉辦的STEPS研討會上，用EATG成員兼歐洲共同體顧問委員會主席GiulioMariaCorbelli的話說，治愈研究提醒我們，從治療和預防發(fā)展的最初階段就要重視患者的參與。

　　治愈：一個比較困難的目標

　　米蘭大學的GiuliaMarchetti在研討會上講了一個關于HIV疫苗的介紹，特別是治療性疫苗。

　　她引起了人們對艾滋病治療中一個不舒服又倍感矛盾的關注。一方面，有像“密西西比嬰兒”和“波士頓患者”這樣的病例，在這些病例中，有人在感染后的幾個小時內接受治療，或者患者的整個免疫系統(tǒng)都被替換了。在這些病例中，盡管一再地說沒有發(fā)現潛伏在細胞內的HIVDNA的痕跡，但病毒從某個地方反彈了。

　　然而，我們有蒂莫西·瑞布朗(TimothyRayBrown)的案例，現在似乎已經進入了治愈出現的十年。我們有精英控制者，他們似乎能夠自發(fā)地控制他們的HIV病毒的負荷，我們有“治療后的控制者”，比如VISCONTI隊列中的那些人，以及來自德國和法國的報告，這表明一些接受早期治療的人以后可能會延長治療的時間。這些都是自發(fā)的案例，但我們還是不知道為什么只會發(fā)生在一些人身上而不是所有人身上。

　　在試圖故意誘導病毒控制治療方面，我們已經能夠延長治療時間，使患者不用病毒反彈治療性疫苗試驗就可以停止治療，而且對于動物試驗中的藥物和藥物的早期結果也是非常誘人的，長期無毒性病毒抑制，甚至完全治愈，都是可能的。

　　功效-我們如何知道什么會起作用？

　　然而，要預先預測哪種方法可能奏效，仍然是幾乎不可能的。巴塞羅那大學醫(yī)院的菲利佩·加西亞博士也是歐洲艾滋病疫苗聯盟的合作研究人員之一。

　　他在研討會上說：“艾滋病疫苗的問題是什么保護無法控制，什么控制無法保護。”

　　他的意思是，一方面，所謂的廣泛中和抗體和產生它們的疫苗（B細胞疫苗）可能能夠完全阻止艾滋病病毒感染細胞，但由于艾滋病病毒通常能夠通過突變產生對它們的抗性，盡管PRO140已經產生了持續(xù)的病毒載量抑制超過一年。有個現成的廣泛中和抗體的實驗，包括設計新穎的，表明在人類和猴子的研究更有效，但是這些仍然被動地引入抗體，像藥物一樣使用：面臨的挑戰(zhàn)是生產一種疫苗，這種疫苗可以誘導人體產生這種疫苗。

　　T細胞疫苗是刺激細胞對HIV進行細胞免疫應答的疫苗，可能對HIV產生更持久的免疫反應。但至今在人類研究中至今反應太弱，太窄了，只是病毒載量略微減少，通常是三到十倍（0.5到1個log）減少HIV感染細胞“病毒庫”的大小。在猴子中進行的試驗產生了更持久的病毒載量降低，其中大約一半的時候能夠產生明顯的治愈，但這種疫苗在人類身上很難適應。

　　加西亞引用了一種數學模型，認為免疫反應必須在被感染的細胞(4個logs)中產生10000倍的下降，才能產生終生的緩解。

　　他補充說，疫苗試驗設計中一個更根本的問題是，我們仍然沒有真正的免疫關聯。正如過去預測其他疫苗有效性的試驗-例如由細胞產生的干擾素-γ的量-對于HIV疫苗不能這樣做。免疫反應經過試驗驗證后，我可以告訴你這是一個替代物。

　　他說，療效或免疫系統(tǒng)與大規(guī)模的臨床試驗有關。但預防性疫苗的問題在于，試驗費用非常昂貴-迄今為止唯一的III期研究RV144試驗涉及16，000名參與者，耗資1億歐元。為了找到一種有效的艾滋病毒疫苗，需要進行多項試驗，估計全世界每年需要超過35，000名志愿者進行第一至三期艾滋病毒疫苗試驗來實現這一目標。

　　他說，需要更好的方法來選擇新的疫苗候選疫苗，而且治療疫苗提供了一種解決方案，因為試驗不需要太多的人。即便如此，在他參與的一項先前的試驗中，RISVAC02，3056名志愿者已經篩選了41名符合條件的候選人，其中30人最終被錄取。

　　最后，由于缺乏替代物，目前疫苗試驗必須化驗和分析大量不同的蛋白質，以防其中一個蛋白質被證明是功效的重要替代物。在樹突狀細胞疫苗試驗中，加西亞是主要研究人員，對超過5萬個分子的活性進行了評估。

　　方法結合

　　這對疫苗研究人員來說是一項艱巨的任務。然而，通過相結合的方法，當獲得真正有效的免疫應答時產生“命中”的機會增加了。

　　最近的策略包括以下內容：

　　潛伏-逆轉劑

　　例如PD-1拮抗劑延長了對HIV的自然免疫反應，并阻止了人體在細胞宿主體內“鎖定”艾滋病毒。

　　Conserv艾滋病毒疫苗

　　專注于對病毒的特定部分產生免疫反應，它至少可以改變和丟棄不相關的反應。

　　疫苗與細胞因子結合

　　這些是特定的細胞信號分子如IL-15和CXCR5，它們能夠將疫苗和藥物運送到“避難所位置”，例如HIV通常能夠在免疫系統(tǒng)監(jiān)視屏蔽下的細胞中復制的淋巴結濾泡。

　　樹突狀細胞疫苗。

　　加西亞對后者特別感興趣。他解釋道：樹突細胞是感染的第一道防線。它們捕獲外來分子并將它們作為抗原呈現給免疫系統(tǒng)細胞。你需要瞄準樹突細胞，因為如果這些細胞沒有對身體說“你被感染了”，身體就不知道。

　　“HIV病毒的問題在于它在它的膜上形成了一個循環(huán)，讓整個活病毒附著在樹突細胞上，然后將它們運送到淋巴結中作為‘特洛伊木馬’。”但這確實意味著，如果我們研制出一種能附著在樹突細胞上的疫苗，它就能在淋巴結中產生強大的細胞免疫反應，這就是它所需要的。

　　加西亞還是HIVACAR聯盟14個地區(qū)的首席研究員。這涉及到三種不同的治療性疫苗策略，這些策略將分別用于HIV陽性的人群中。首先，將開發(fā)疫苗抗原，不僅針對病毒的保守部分（iHIVARNA），而且針對個人自身HIV病毒的基因概況進行設計（HIVACAR--真正的個體化疫苗）。其次，疫苗接著注射廣泛的中和抗體。第三，信使RNA分子（已經用作實驗性癌癥藥物）將在HIV抗原和抗體后注射。這些將用于敏感樹突狀細胞的艾滋病毒抗原，并進一步刺激免疫反應，這將是希望可在“庇護所”殺死艾滋病毒感染細胞，這是其他策略沒做到的。

　　而且這些疫苗成分將全部在體內被注射-也就是注射到個人的淋巴結中-希望將疫苗正確地接種到HIV整合和復制的位點將啟動對HIV更強的免疫應答，這是希望，將抑制艾滋病病毒的復制，使個人可以接受替代抗逆轉錄病毒療法。

　　HIVACAR方案正處于I/II期臨床試驗階段，即安全性和免疫原性評估，最有希望的策略將進入劑量試驗階段，預計將于2021年完成。

　　其他策略

　　瑞典研討會也聽取了來自英國的CHERUB聯盟的部分RIVER試驗。該研究將初始接種與基于向量的疫苗與后續(xù)劑量的稱為HDAC抑制劑的藥物組合，以觀察這兩種策略是否一起更好地起作用。HDAC抑制劑重新喚醒靜止的HIV儲存細胞，是第一批作為HIV治療劑嘗試的藥物，但是雖然它們能夠逆轉病毒潛伏期，但并沒有對病毒庫的大小產生有用的減小。希望通過啟動免疫系統(tǒng)來識別“醒來”的病毒庫細胞產生的病毒，這種減少將會實現。RIVER涉及英格蘭六個地區(qū)的50名志愿者，并計劃明年公布結果。

　　研討會還聽取了ICISTEM骨髓移植患者隊列的更新（治療方法類似于給TimothyRayBrown和波士頓患者的治療方法），相關HIV治療總結報告在今年7月舉行的IAS會議討論會。

　　涉及社區(qū)

　　最后，正如菲利普·加西亞（FelipeGarcia）在研討會上所說的，沒有一個治愈研究是完美的，除非艾滋病治療研究還涉及社區(qū)合作和研究治療研究的社會心理影響，否則不會完成艾滋病治療研究。

　　他說：艾滋病毒感染的任何創(chuàng)新治療方法都有道德，經濟和社會心理后果。

　　在HIVACAR中，將對這些方面進行詳細的研究，涉及臨床試驗的參與者和艾滋病病毒感染者更大的社區(qū)。結果將傳播給艾滋病毒感染者，決策者和歐洲公眾，以更好地告知他們未來的決定。

　　FredVerdult是荷蘭的艾滋病病毒感染者，他利用自己在廣告和市場營銷方面的經驗，為HIV治療研究及其潛力進行了一些社區(qū)意見調查和宣傳活動。

　　他介紹了一項調查的結果，結果顯示，457人艾滋病感染者中有72％的人認為，如果能治愈艾滋病病毒，對他們來說是非常重要的，只有6％的人認為艾滋病病毒并不重要。當被問及艾滋病毒感染者最大的缺點時，迄今為止，被廣泛引用（91％）的是未來可能對健康產生不利影響的風險-長期抗逆轉錄病毒療法帶來的副作用或由于慢性感染的健康問題。更少的人列舉了現在發(fā)生的實際不利影響，但他們仍然是大多數人（66％）的考慮因素，感染某人（也是66％）的風險或焦慮也是如此。

　　Verdult說，何時中斷治療仍然是艾滋病治療研究中的一個重大倫理問題--ICISTEM已經在思考一個兩難的問題。但也有不平等的情況。從道德上講，如果必須選擇哪個人首先從艾滋病治療中受益，那么從邏輯上講，他們應該是長期受感染的人，他們多年來一直受到免疫抑制和不理想的艾滋病治療（“先進先出”）的困擾。然而，這些人可能是最難治愈的人，所以除了癌癥患者外，治療研究主要集中在最近感染的具有完整免疫系統(tǒng)的人群（“最后在先”）。他問道，這是否公平？

　　最后，還有一個問題，即預防和暴露前預防（PrEP）治療可能正在成功地使全世界HIV感染率大幅下降。如果是這樣，科學和資助者對治療研究的興趣可能會放緩。他呼吁現在加快研究步伐，以免失去“機會之窗”。