雖然流感病毒尚未襲擊北半球，但注射流感疫苗的季節(jié)已然到來(lái)。藥房外面的橫幅催促道：“請(qǐng)現(xiàn)在就接種流感疫苗。”不過(guò)，沒(méi)有被宣傳的是疫苗大多表現(xiàn)平平。最常用的流感疫苗僅能保護(hù)不超過(guò)60%的接種者。有些年份，疫苗的效力甚至降到10%。美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)流行病學(xué)家MichaelOsterholm表示，考慮到嚴(yán)重的流感季節(jié)僅在美國(guó)便會(huì)導(dǎo)致5萬(wàn)人死亡，“10%～60%的保護(hù)總比沒(méi)有的好”。然而，對(duì)于如此嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅來(lái)說(shuō)，疫苗提供的保護(hù)嚴(yán)重不足。如今，研究人員正試圖理解為何疫苗會(huì)經(jīng)常喪失效力以及如何生產(chǎn)效果更好的疫苗。

　　他們正在質(zhì)疑曾被廣泛接受的觀點(diǎn)：當(dāng)生產(chǎn)商在流感季節(jié)到來(lái)前數(shù)月便開(kāi)始動(dòng)工并且錯(cuò)誤地猜測(cè)了哪些病毒株最終將會(huì)擴(kuò)散時(shí)，疫苗就會(huì)失敗。相反，研究人員意識(shí)到，即便正確的病毒株被用于生產(chǎn)疫苗，后者可能還是會(huì)失敗。部分原因在于其被生產(chǎn)出來(lái)的方式，或者個(gè)體免疫系統(tǒng)的特性。“這比我們此前認(rèn)為的更加復(fù)雜。”Osterholm表示，“和10年前相比，我現(xiàn)在對(duì)于流感的了解可能更少。”

　　疫苗效力被夸大

　　流感疫苗教會(huì)人體產(chǎn)生對(duì)抗病毒表面蛋白——流感血凝素（HA）頭部的抗體。理想狀況下，這些抗體能預(yù)防HA黏附到細(xì)胞受體上，從而阻止感染。然而，由于HA的頭部具有高度變異性，因此疫苗生產(chǎn)商每年必須提出新配方。

　　幾十年來(lái)，研究人員認(rèn)為，如果流感疫苗同正在流行的病毒株有著很好的匹配度，便會(huì)提供堅(jiān)實(shí)的保護(hù)。同時(shí)，貫穿上世紀(jì)40年代到60年代的研究表明，流感疫苗的效力為70%～90%。不過(guò)，這些研究依賴于一種具有誤導(dǎo)性的方法。鑒于沒(méi)有簡(jiǎn)單的方法探測(cè)血液中的病毒，研究人員會(huì)測(cè)量抗體水平并尋找感染后出現(xiàn)的高峰。隨后，上世紀(jì)90年代，靈敏的聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)試使研究人員得以真正測(cè)量病毒水平。他們由此講述了一個(gè)不同的故事。事實(shí)證明，一些人在接觸病毒后并未出現(xiàn)大的抗體高峰，因此被認(rèn)為接種疫苗成功。但實(shí)際上，他們表現(xiàn)出病毒水平的突升，而這預(yù)示著感染。較早之前的評(píng)估夸大了疫苗效力。更重要的是，即便疫苗和正在流行的病毒株看上去非常匹配，它的效力有時(shí)也很低。肯定有其他事情正在發(fā)生。

　　在疫苗被生產(chǎn)出來(lái)后，正在流行的病毒株繼續(xù)發(fā)生突變，由此導(dǎo)致的“逃逸變異株”通常被認(rèn)為是疫苗失敗的原因。不過(guò)，密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)家ArnoldMonto對(duì)逃逸變異株發(fā)揮了重要作用表示懷疑。在不久前發(fā)表于bioRxiv預(yù)印本的文章中，Monto團(tuán)隊(duì)報(bào)告了在5個(gè)流感季節(jié)從人體中收集的249個(gè)病毒樣本的DNA測(cè)序結(jié)果。不出所料，他們發(fā)現(xiàn)了大量的HA突變，但大多數(shù)令病毒的毒性減弱，使其喪失了在人類(lèi)之間傳播的能力。為此，Monto提出，能夠存活的逃逸變異株是如此罕見(jiàn)，以至于無(wú)法解釋年復(fù)一年見(jiàn)到的疫苗失敗現(xiàn)象。

　　改良現(xiàn)有疫苗的方法

　　相反，加拿大溫哥華卑詩(shī)疾病控制中心流行病學(xué)家DanutaSkowronski將疫苗失敗歸咎于疫苗株本身的突變。最常見(jiàn)的流感疫苗含有“滅活病毒”，而制造商會(huì)讓它們?cè)陔u蛋中生長(zhǎng)。正如Skowronski團(tuán)隊(duì)在2014年首次報(bào)告的，病毒在雞蛋中生長(zhǎng)時(shí)會(huì)發(fā)生突變，從而導(dǎo)致疫苗無(wú)法阻擋正在流行的病毒株。

　　“我認(rèn)為，這些突變發(fā)揮了重要作用。”賓夕法尼亞大學(xué)病毒免疫學(xué)家ScottHensley表示。他掌握的初步證據(jù)顯示，適應(yīng)了雞蛋的突變是2016～2017流感季節(jié)使用的疫苗保護(hù)效力變?nèi)醯谋澈笤?。Hensley還指出了另一團(tuán)隊(duì)近期開(kāi)展的研究：將在雞蛋中生長(zhǎng)的疫苗同含有轉(zhuǎn)基因HA且回避了突變問(wèn)題的疫苗進(jìn)行比對(duì)?；蚬こ桃呙缣峁┝烁訄?jiān)實(shí)的保護(hù)。Hensley認(rèn)為，這提供了一種改善現(xiàn)有疫苗的方法。“15年后，如果我們的流感疫苗還是在雞蛋中生長(zhǎng)出來(lái)，我會(huì)感到震驚。”

　　與此同時(shí)，Hensley提到了另一種減少失敗幾率的方法——改善挑選疫苗株的技術(shù)。疫苗生產(chǎn)商極度依賴于一種舊技術(shù)：即將雪貂暴露于候選疫苗株，然后評(píng)估它們能否阻止從自然感染流行病毒株的人體內(nèi)分離出來(lái)的病毒株。Hensley介紹說(shuō)，基因比較能獲得更好的匹配度。

　　理解免疫反應(yīng)

　　理解同保護(hù)存在關(guān)聯(lián)的免疫反應(yīng)也有助于改良疫苗。對(duì)包括HA莖部和另一種病毒表面蛋白神經(jīng)氨酸苷酶在內(nèi)的靶點(diǎn)而非HA頭部產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，并未引起太多關(guān)注。令事情進(jìn)一步復(fù)雜化的是每年多次暴露于流感產(chǎn)生的來(lái)自疫苗和野生型病毒的免疫“遺產(chǎn)”。“第一次和隨后暴露于病毒的影響是什么？”紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院流感疫苗研究人員AdolfoGarca-Sastre表示，“這使獲得關(guān)于正在發(fā)生什么的確鑿數(shù)據(jù)變得非常困難。”

　　Hensley團(tuán)隊(duì)證實(shí)，免疫系統(tǒng)還會(huì)因兒童首次暴露于流感而出現(xiàn)偏差。首次暴露會(huì)留下影響對(duì)后續(xù)疫苗反應(yīng)的“幽靈”。這或許能解釋為何在2013～2014流感季節(jié)中年人遭到并未感染大多數(shù)疫苗接種者的病毒變異株不同尋常的重?fù)?。該團(tuán)隊(duì)的研究顯示，在這個(gè)年齡段，疫苗會(huì)激發(fā)出和在兒童中見(jiàn)到的相似但不相同的HA抗體，由此導(dǎo)致的免疫反應(yīng)會(huì)錯(cuò)過(guò)靶點(diǎn)。“這些初次暴露真的會(huì)塑造我們一生如何應(yīng)對(duì)流感病毒。”Hensley表示。

　　其他證據(jù)顯示，多次接種疫苗會(huì)令人對(duì)一些HA的免疫反應(yīng)變遲鈍。“我們對(duì)這種影響的了解并不夠，以至于目前無(wú)法提出任何建議。”最近領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)元分析的威斯康辛馬什菲爾德診所流行病學(xué)家EdwardBelongiab表示，“最好的策略仍是每年獲得一種疫苗。”這對(duì)老年人或者有免疫缺陷的人來(lái)說(shuō)尤其重要：如果接受了免疫注射，即便疫苗無(wú)法阻止感染，他們患上的疾病可能也不會(huì)那么嚴(yán)重。

　　Skowronski表示，很多流感研究人員在探討疫苗問(wèn)題時(shí)非常猶豫，“因?yàn)樗麄兒ε率艿椒磳?duì)疫苗接種沖突的影響”。她認(rèn)為，這是錯(cuò)誤的。“除非我們開(kāi)展這些討論，否則將永遠(yuǎn)無(wú)法改良疫苗。”

　　與此同時(shí)，Skowronski認(rèn)為，該領(lǐng)域必須更加積極地追尋一種通用的流感疫苗。其將對(duì)抗多種病毒株，并且能使用若干年。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)AnthonyFauci對(duì)此表示贊同。他打算通過(guò)創(chuàng)建一個(gè)囊括頂級(jí)研究人員的聯(lián)盟加速這一工作，并且希望明年的預(yù)算能提供這方面資助。“在接下來(lái)的幾年里，我將把生產(chǎn)通用的流感疫苗當(dāng)作首要任務(wù)。”Fauci說(shuō)，“我們必須做得更好。”