HBV母嬰傳播的危害

　　母嬰傳播是包括我國在內(nèi)的HBV高流行區(qū)主要的HBV感染途徑［1］,1992年的全國性調(diào)查顯示，我國1-59歲人群的HBsAg（hepatitisBsurfaceantigen，乙肝表面抗原）陽性率為9.75%，而其中5歲以內(nèi)兒童的陽性率為9.67%，已經(jīng)達到了一般人群的水平，說明在當時我國的HBV感染絕大多數(shù)來自于母嬰傳播和兒童早期感染［2,3］。隨著免疫預防措施的大力推廣，2006年再次的全國性調(diào)查顯示，1-59歲人群的HBsAg陽性率降至7.18%，其中5歲以內(nèi)兒童僅為0.96%，比1992年降低90%，意味著我國的HBV母嬰傳播問題得到了大幅度的改善。但是，與英美等國兒童極低的HBsAg陽性率（<0.5%）相比較［4,5］，則不難看出，母嬰傳播仍然是我國HBV感染的重要途徑。要接近英美等國水平甚至達到徹底消滅乙肝的終極目的，阻斷HBV母嬰傳播仍然是我國乙肝預防工作要重點努力的方向之一。

　　經(jīng)母嬰傳播途徑感染HBV意味著感染極可能進入慢性化。有報道稱，出生1年內(nèi)感染HBV，90%將發(fā)展為慢性感染；1-6歲感染HBV，慢性化概率降為30%-50%；而6歲以后及成人感染HBV，則極少發(fā)生慢性化，概率僅為5%-10%［6,7］。一般認為，胎兒期接觸到來自母體的HBV抗原物質導致了對HBV的免疫耐受，從而使HBV感染持續(xù)存在［8］。一旦感染呈現(xiàn)慢性化過程，完全清除HBV將變得十分困難。活動性肝炎、肝硬化和肝細胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）均在HBV慢性感染的基礎上發(fā)生［9］。由于肝硬化和HCC多出現(xiàn)于HBV感染十年或數(shù)十年后，經(jīng)母嬰傳播感染者更容易在青壯年時期罹患嚴重的并發(fā)癥［10-13］。不時地，在HBV高流行地區(qū)見到二三十歲的乙肝后肝硬化失代償期患者或HCC患者；而在HBV低流行區(qū)，這種情況一般見于罕見的遺傳性疾?。?4］。另外，經(jīng)母嬰傳播感染HBV者存在一定程度的免疫耐受，其治療應答不如非母嬰傳播者［15］。因此，在HBV高流行區(qū)，HBV母嬰傳播給受累個人和家庭及整個社會帶來沉重的負擔。

　　HBV母嬰傳播機制

　　HBV母嬰傳播分為以下三種情況：產(chǎn)前傳播、產(chǎn)時傳播和產(chǎn)后傳播。

　　1）產(chǎn)前傳播

　　即宮內(nèi)傳播，我國學者報道的發(fā)生率在HBsAg陽性孕婦為3.7%-9.9%，在HBsAg和HBeAg（hepatitisBeantigen，乙肝e抗原）雙陽性孕婦為9.8%-17.4［16］。常規(guī)的新生兒主-被動免疫并不能阻斷宮內(nèi)傳播的發(fā)生。宮內(nèi)傳播的機制尚不完全明了，常見的學說有以下幾種。

　?。?）HBV感染胎盤細胞

　　母體血液和胎兒血液之間隔有胎盤屏障。它由絨毛內(nèi)毛細血管內(nèi)皮及其基膜、滋養(yǎng)層細胞及其基膜和少量結締組織構成，在保證胎兒血液和母體血液物質交換的同時，也阻隔了某些大分子物質、血細胞、細菌和一些有害物質［20］。HBV體積較大，一般情況下不能直接透過胎盤屏障。但是，學者認為母體血液的HBV有可能先感染胎盤細胞，然后由胎盤細胞分泌病毒顆粒進入胎兒血液。支持該學說的主要依據(jù)是在胎盤組織中檢測到了HBV抗原物質［21-26］，而且其含量按照從母體面到胎兒面的順序（蛻膜細胞>滋養(yǎng)細胞>絨毛間質細胞>絨毛毛細血管內(nèi)皮細胞）逐漸降低［27］；絨毛毛細血管內(nèi)皮細胞是最靠近胎兒面的細胞，它感染HBV與否與宮內(nèi)感染具有強烈的相關性，相對危險度（relativerisk，RR）為18.5［28］。同時，體外研究證明HBV可以感染滋養(yǎng)細胞和內(nèi)皮細胞等多種人體細胞，在其中進行DNA復制并產(chǎn)生病毒顆粒［29］。閆永平等研究了HBsAg陽性孕婦流產(chǎn)或引產(chǎn)的胎盤，發(fā)現(xiàn)從孕早期到足月，胎盤組織的HBV感染率逐漸升高（孕早期為4.2%，孕晚期為44.6%）［30］，提示HBV更容易在孕晚期經(jīng)此途徑傳播。

　?。?）胎盤滲漏

　　該學說認為妊娠期子宮收縮和胎盤屏障破壞（例如先兆早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)）可能使母體血液混入胎兒血液，從而發(fā)生宮內(nèi)傳播［31］。

　　（3）生殖細胞傳播

　　此學說認為在受精卵形成之前精細胞或卵細胞已經(jīng)感染了HBV。支持HBV感染來自父親生殖細胞的主要證據(jù)是，大量研究曾在HBV感染男性的精子和各級精原細胞里面檢測到HBV-DNA。如果夫妻雙方僅丈夫感染HBV且子女也感染HBV的話，檢測發(fā)現(xiàn)子女與父親的HBV基因序列具有98%-100%的一致性［26］。關于HBV有可能來自母親生殖細胞的說法，學者們在HBV感染婦女的卵泡液中檢測到HBsAg［25］，還在一例死于重癥肝炎的婦女的卵巢中發(fā)現(xiàn)卵細胞胞漿和間質細胞里有HBV-DNA［26］，這說明存在HBV通過感染卵細胞而實現(xiàn)母嬰傳播的潛在可能。

　?。?）外周血單個核細胞（peripheralbloodmonouclearcell，PBMC）傳播學說

　　1996年，有學者在母體外周血中檢測到胎兒的有核細胞，又在臍帶血中檢測到母體的有核細胞，提出了“母體-胎兒細胞雙向偷渡”學說（two-waycelltraffic），暗示病原體可能通過母體外周血有核細胞進入胎兒血液循環(huán)［33］。后來，HBV感染PBMC、在其中復制并釋放病毒顆粒得到證實［34，35］。因此，HBV借助母體PBMC“偷渡”進入胎兒體內(nèi)可能為HBV母嬰傳播的途徑之一。Bai和Xu等人試圖從兩方面證明以上學說。Bai等人用免疫組化方法觀察到HBV感染母親的胎盤絨毛間質中存在含有HBV的PBMC［36］。Xu等人發(fā)現(xiàn)若在新生兒血中檢測的母體PBMC，則他們中大多數(shù)感染HBV；若未能檢測的母體PBMC，則他們中僅少數(shù)人感染HBV［37］。

　?。?）宮內(nèi)感染的其他影響因素

　　還有一些學說，如HBV通過陰道分泌物逆行宮內(nèi)感染［26］，然尚需進一步的證據(jù)支持。羊水穿刺檢查是否增加HBV宮內(nèi)傳播，目前仍村爭議，部分研究者發(fā)現(xiàn)給HBV感染孕婦施以羊膜穿刺術也存在HBV傳播的可能[32,33]。但也有其他研究顯示若母親e抗原陰性，羊膜穿刺并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風險[40,41]。

　　2）產(chǎn)時傳播

　　產(chǎn)時傳播被認為是母嬰傳播的重要途徑之一。產(chǎn)時傳播的原因是胎兒在分娩過程中暴露于含有HBV的血液、羊水或宮頸陰道分泌物。

　　產(chǎn)時傳播發(fā)生的可能途徑有：

　?。?）分娩過程中子宮收縮或胎盤剝離使絨毛毛細血管破裂；

　?。?）因胎頭吸引或產(chǎn)鉗助產(chǎn)等操作損傷胎兒皮膚；

　?。?）胎兒在通過產(chǎn)道時吞入母體血液、羊水或宮頸陰道分泌物［38］；

　?。?）斷離臍帶時受污染。分娩方式的選擇對HBV母嬰傳播的影響一直存在爭議。理論上講，經(jīng)產(chǎn)道分娩增加了胎兒暴露于母親血液、羊水或宮頸陰道分泌物的機會，剖宮產(chǎn)可能會減少嬰兒接觸HBV的機會，剖宮產(chǎn)可能會減少嬰兒接觸HBV的機會，但部分研究提示剖宮產(chǎn)分娩方式并不能降低HBV阻斷失敗率或宮內(nèi)感染率[17,18,19]，而目前的母嬰阻斷措施可成功阻斷產(chǎn)時感染，因此目前相關指南仍推薦根據(jù)產(chǎn)科情況決定分娩方式［30］。一般來說，出生后給予主-被動免疫措施多可避免產(chǎn)時傳播的發(fā)生。

　　3）產(chǎn)后傳播

　　產(chǎn)后傳播主要通過母乳和生活密切接觸感染HBV。在新生兒主-被動免疫措施應用之前，母乳喂養(yǎng)被認為是母嬰傳播的重要途徑之一。然而，采用新生兒主-被動免疫措施后，并未觀察到母乳喂養(yǎng)和HBV感染之間的相關性［39］。以往認為生活密切接觸也是嬰兒感染HBV的重要途徑之一，但隨著免疫預防措施的普及，通過這種方式傳播的可能性也越來越小。