根據(jù)核酸結(jié)構(gòu)，病毒分為RNA病毒和DNA病毒兩大類。病毒感染過程包括吸附、侵入易感細胞、脫殼、合成核酸多聚酶、合成核酸和蛋白質(zhì)及翻譯后修飾，裝配成病毒顆粒，最后釋放出病毒。抗病毒藥物通過干擾上述步驟而起作用，抗病毒藥物作用于特異性靶位發(fā)揮抗病毒作用，雖然取得了可喜的成績，但病毒核酸與人體核酸并無本質(zhì)的差別，目前抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制的同時也對宿主細胞產(chǎn)生毒性。

1　常用抗病毒藥物

病毒性肺炎的常用抗病毒藥物，主要有以下幾種：

 

1.1　利巴韋林(ribavirin)

又稱為三氮唑核苷，是一種合成的廣譜核苷類抗病毒藥物，能抑制RNA和DNA病毒的復(fù)制，也可抑制病毒mRNA的合成。利巴韋林對呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒等致呼吸道感染有效，是現(xiàn)階段治療呼吸道合胞病毒感染的有效藥物^[4,5]。利巴韋林口服生物利用度為40%～45%，1～2 h血濃度達到高峰。血漿半衰期(t_1/2)為20～36 h，不易透過血腦屏障。靜脈應(yīng)用利巴韋林治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎，可以控制呼吸道炎癥、稀釋痰液并減少痰阻的效果^[5,6]。利巴韋林還可以采用霧化給藥方式，吸入利巴韋林小顆粒可直接附著在呼吸道表面發(fā)揮抗病毒作用，減少流感病毒感染并發(fā)癥和死亡。通常濃度比例以20 mg/ml為基準，霧化吸入，3次/d，療程為3～7 d。新近動物實驗發(fā)現(xiàn)，利巴韋林和干擾素α聯(lián)合應(yīng)用，可以改善恒河猴MERS-CoV感染的預(yù)后^[7]。

 

1.2　阿昔洛韋(acyclovir)和更昔洛韋(ganciclovir)

阿昔洛韋也叫無環(huán)鳥苷，是特異性抑制皰疹病毒的藥物，口服吸收差，通常需要采用靜脈用藥，臨床主要用于單純皰疹病毒腦炎，較少用于肺炎。阿昔洛韋對EB病毒和巨細胞病毒也有很強的抑制作用，可用于此兩種病毒所致的肺炎或支氣管炎。靜脈注射時組織器官中的藥物濃度和血漿濃度差別不大。Anwar等^[8]對32例嚴重水痘病毒肺炎靜脈使用阿昔洛韋治療，16例(50%)患者需要入住ICU，14例患者合并呼吸衰竭需要機械通氣，ICU停留的平均時間是(5.59±5.37) d，結(jié)果31例好轉(zhuǎn)出院。兒科建議劑量為：口服，每次20 mg/kg，2～3次/d；靜脈注射，每次5 mg/kg，3次/d。

 

更昔洛韋也稱丙氧鳥苷，是阿昔洛韋衍生物，化學結(jié)構(gòu)上在側(cè)鏈多一個羥基。在治療單純皰疹、帶狀皰疹感染與阿昔洛韋作用相似，對腺病毒的抑制作用也非常強。突出的特點是更昔洛韋對巨細胞病毒感染的抑制病毒作用優(yōu)于阿昔洛韋，是治療巨細胞病毒最為有效的藥物。更昔洛韋主要用于治療免疫缺陷和免疫抑制患者的巨細胞病毒肺炎，包括器官移植患者的肺部感染^[8,9]。Doan等^[10]應(yīng)用更昔洛韋治療53例免疫缺陷兒童巨細胞病毒肺炎，10 mg/(kgd)，14 d后減量[5 mg/(kgd)]直至血液CMV-DNA轉(zhuǎn)陰性，結(jié)果除1例死亡外，其余肺部X線檢查炎癥消失，好轉(zhuǎn)出院，說明更昔洛韋安全有效。更昔洛韋靜脈注射劑量：5～10 mg/kg，1日1次，7～14 d為一療程，其治療效果顯著優(yōu)于利巴韋林。

 

1.3　神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor，NAI)

神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)是一種流感病毒糖蛋白，能催化水解唾液酸末端的N-乙?；窠?jīng)氨酸與鄰近寡糖D-半乳糖或是D-氨基半乳糖之間的α(2，6)或α(2，3)糖苷鍵，使成熟的病毒顆粒最終脫離宿主細胞，感染新的上皮細胞，造成流感病毒在患者體內(nèi)的擴散。NAI的作用機制是抑制NA，抑制病毒復(fù)制。常用NAI包括奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)和帕拉米韋(paramivir)等，1999年至2002年開始在世界各地引入臨床，其中奧司他韋被世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦為抗流感病毒的最佳臨床藥物，對甲型流感病毒和乙型流感病毒均有效^[11,12]。2009年甲型H1N1流感流行期間，NAI起到了重要作用^[13]。

 

1.3.1　奧司他韋

化學名稱是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，用于成人和兒童甲型流感、乙型流感的預(yù)防和治療，是季節(jié)性流感和流行性流感的基本藥物^[13]。奧司他韋抑制NA具有高選擇性，抑制NA的奧司他韋羧酸的藥物前體，奧司他韋羧酸可競爭性的與流感病毒NA進行結(jié)合，并可選擇性的對其活性進行抑制，使流感病毒不能從宿主細胞表面脫離，抑制病毒復(fù)制，并限制病毒從被感染的細胞中釋放，從而限制流感病毒傳播。奧司他韋作用有高度特異性，對其他病毒、細菌或人類的神經(jīng)氨酸酶沒有或幾乎沒有抑制作用^[14,15]。兒童奧司他韋使用劑量為2 mg/kg，一日兩次，連續(xù)服用5 d。通常對1歲以上的兒童推薦劑量(體重-劑量)如下：≤15 kg 30 mg，一日兩次；>15～23 kg 45 mg，一日兩次；>23～40 kg 60 mg，一日兩次；>40 kg 75 mg，一日兩次。13歲以上青少年每次75 mg，一日兩次。1歲以下嬰兒安全性尚未建立。

 

Jefferson等^[14]系統(tǒng)性綜述了奧司他韋治療和預(yù)防流感病毒的RCT文獻，在23個一期臨床試驗和20個二期臨床試驗研究中，奧司他韋延遲了成人流感癥狀出現(xiàn)的時間(較對照人群晚出現(xiàn)流感癥狀時間16.8 h)，兒童也有類似結(jié)果，但對患有哮喘基礎(chǔ)疾病兒童無此療效。這些文獻中還發(fā)現(xiàn)奧司他韋降低流感癥狀嚴重程度，但可能導(dǎo)致惡心和嘔吐等消化道癥狀，有增加腎損害和精神癥狀的風險。我國一項多中心、開放性臨床試驗也發(fā)現(xiàn)奧司他韋用于流感患者可明顯縮短患者的發(fā)熱時間^[16]。

 

1.3.2　扎那米韋

藥理作用與奧司他韋相同。臨床應(yīng)用于7歲以上人群流感癥狀出現(xiàn)48 h以內(nèi)的患者，目前一般鼻內(nèi)用藥或干粉吸入用藥，生物利用度約為20%，幾乎不在體內(nèi)代謝，肝腎毒性小。也有靜脈制劑。Heneghan等^[17]對28個一期臨床試驗和26個二期臨床試驗結(jié)果總結(jié)發(fā)現(xiàn)，扎那米韋可延遲接觸流感后發(fā)生流感癥狀時間(成人)，減輕流感樣癥狀。扎那米韋也降低實驗室確診患者的流感癥狀。但尚未發(fā)現(xiàn)扎那米韋減少流感并發(fā)癥的風險，尤其是肺炎患者住院或死亡風險的證據(jù)。扎那米韋也適應(yīng)于奧司他韋耐藥的流感患者^[18]。

 

1.3.3　帕拉米韋

帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團有親水的羧基和胍基，以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個極性不同的基團分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點區(qū)域，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復(fù)制和釋放。帕拉米韋可有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。2009年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準進入臨床使用，被批準在緊急情況下用于治療某些已知或懷疑甲型H1N1流感住院的患者。2013年4月5日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準了帕拉米韋臨床使用。Kohno等^[19]對37例流感患者采用帕拉米韋(300～600 mg/d)1～5 d，觀察到600 mg/d組流感癥狀持續(xù)時間明顯短于300 mg/d組。與藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率約為33.3%，包括血糖不穩(wěn)定、血液粒細胞降低、尿紅細胞增多等，未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)停藥后迅速消失，也未觀察到體內(nèi)藥物蓄積。Louie等^[20]對57例收住ICU的嚴重甲型H1N1流感患者(包括兒童)，在使用奧司他韋治療病情進一步臨床惡化情況下，靜脈注射帕拉米韋。這些患者并發(fā)癥包括肺炎、急性呼吸窘迫綜合征的機械通氣(54例；95%)，膿毒癥需要使用血管加壓藥(34/53例；64%)，急性腎衰竭需要血液透析(19/53例；36%)和繼發(fā)細菌感染(14例；25%)。超過一半(29例；51%)死亡。高病死率提示對重危病例的治療價值還需要評估。

 

帕拉米韋特點是劑型為注射劑，半衰期長，起效快、持續(xù)時間長。對于流感重癥患者、無法接受吸入或口服藥品治療的患者、對奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

 

1.4　干擾素(interferon，IFN)

IFN產(chǎn)生原因在于病毒性感染或其他誘生劑的共同作用下產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，其不是直接作用在病毒上，而是誘發(fā)細胞產(chǎn)生酶類或其他機制的抗毒性，進一步對DNA、RNA病毒產(chǎn)生抑制性。在巨細胞病毒、EB病毒、流感病毒、帶狀皰疹病毒的感染中，應(yīng)用IFN可以改善病癥，縮短療程，并且降低并發(fā)癥的發(fā)生率。同利巴韋林相較而言，IFN的治療效果要更好，并且在治療期間不會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。Omrani等^[21]觀察到IFN-α2a聯(lián)用利巴韋林可顯著改善中東呼吸窘迫綜合征患者14 d生存率。近些年來，在小兒病毒性肺炎治療中加入IFN霧化吸入，可以提高臨床治療效果，縮短治療周期和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

 

1.5　中成藥

目前有較多中藥制劑用于呼吸道病毒性疾病和病毒性肺炎的治療。多種中藥制劑具有清熱解毒化痰、止咳平喘等藥理作用，能明顯抑制炎性物質(zhì)的滲出，減輕肺間質(zhì)水腫，阻止急性肺泡上皮遭受炎癥反應(yīng)的損傷，達到消炎的目的，被廣泛用于肺部及各種感染性疾病。有研究觀察到中藥麻杏石甘湯-銀翹散治療甲型H1N1流感肺炎有與奧司他韋相類似的效果^[22,23]。用于呼吸道病毒性疾病的中藥制劑有口服和靜脈劑型，但部分仍然沒有兒童用藥安全性資料。

2　抗病毒藥物使用時機

針對病毒性肺炎使用抗病毒藥物的時機，目前尚無統(tǒng)一的推薦方案可循。2012年膿毒癥診斷治療國際指南推薦，病毒性疾病發(fā)生嚴重膿毒癥或膿毒性休克時應(yīng)及早應(yīng)用抗病毒藥物。一般認為病毒性肺炎抗病毒藥物開始使用的時間與其他病毒性疾病開始使用時間一致。對NAI類藥物的應(yīng)用，研究資料多推薦流感樣癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)使用較好^[24]。

 

美國疾病控制中心推薦流感患者出現(xiàn)以下情況，使用NAI治療：(1)需要住院治療的患者(即使癥狀出現(xiàn)已經(jīng)超過48 h)；(2)流感病毒肺炎；(3)同時合并細菌感染時；(4)患者具有流感并發(fā)癥高風險狀態(tài)時；(5)低流感并發(fā)癥風險人群希望減輕或縮短流感癥狀，或避免傳染給他人時^[25]。