JIA相關(guān)葡萄膜炎治療的新方法

2019-05-05 來源：協(xié)和眼科咨詢標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕病，并且這類患者合并葡萄膜炎的風(fēng)險較高，大約有12-38%的患者在關(guān)節(jié)炎發(fā)作后的7年內(nèi)會出現(xiàn)葡萄膜炎。

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕病，并且這類患者合并葡萄膜炎的風(fēng)險較高，大約有12-38%的患者在關(guān)節(jié)炎發(fā)作后的7年內(nèi)會出現(xiàn)葡萄膜炎。應(yīng)用目前的篩查和治療方法，仍有高達(dá)15%的JIA兒童雙眼視覺障礙，甚至部分成為法定盲人。既往的研究已經(jīng)在成人和部分兒童葡萄膜炎病例中證實(shí)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)在自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。阿達(dá)木單抗是一種全人源化的抗TNF-α的單克隆抗體，在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組的臨床試驗中證實(shí)，該藥對治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有明顯療效。這些研究結(jié)果也促進(jìn)了阿達(dá)木單抗對甲氨蝶呤難治性JIA相關(guān)葡萄膜炎治療的研究。今天介紹一篇評估阿達(dá)木單抗有效性和安全性的文章，其研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

本研究為一個多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。所有患者在試驗前都已接受至少12周的每周穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤的治療，根據(jù)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后在英國14個研究中心接受篩選的332例患者中，有60例患者被隨機(jī)分配接受阿達(dá)木單抗的治療，30例接受安慰劑治療（表1）。試驗開始后，所有患者都接受每周穩(wěn)定劑量口服或皮下注射甲氨蝶呤（10-20mg/m2；最大劑量為25mg/m2）的治療，隨著生長發(fā)育可增加劑量，但不能因為臨床上的原因增加劑量。試驗組接受阿達(dá)木單抗（體重<30kg的患者20mg，體重>30kg的患者40mg）的治療，對照組接受安慰劑治療，給藥方式為每2周一次皮下注射。持續(xù)觀察患者2年，并在第4、8、12周，及此后的每12周進(jìn)行一次隨訪，直至第18個月或者由于患者治療失敗而停止治療方案，此后繼續(xù)接受隨訪6個月。主要終點(diǎn)為治療失敗的時間，使用SUN標(biāo)準(zhǔn)對葡萄膜炎治療效果進(jìn)行評估。

試驗結(jié)果表明，使用甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗組與聯(lián)合安慰劑組相比，能顯著延遲治療失敗的時間（風(fēng)險比，0.25；95%置信區(qū)間，0.12-0.49；P<0.0001）（圖1A）。在18個月的試驗時間里，加用阿達(dá)木單抗組未達(dá)到治療失敗中位時間，而安慰劑組達(dá)到治療失敗中位時間的為24.1周（95%置信區(qū)間，12.4-81.0）（圖1A）。試驗組治療失敗的比例也顯著低于安慰劑組（16例[27%]vs.18例[60%],相對危險度，0.40；95%置信區(qū)間，0.22-0.73；P=0.002）。其中共有63例患者試驗前每日使用2滴或更多局部激素的治療，并隨機(jī)分配到2組中，最后試驗組使用劑量減少至2滴以下患者比例顯著多于安慰劑組（45例中的23例[51%]vs.18例中的3例[17%]；風(fēng)險比，3.72；95%置信區(qū)間，1.09-12.71；P=0.04）（圖1B）。但是試驗組與安慰劑組相比有更多副作用和嚴(yán)重副作用發(fā)生，每患者年副作用發(fā)生率分別為10.07次（95%置信區(qū)間，9.26-10.89）和6.51次（95%置信區(qū)間，5.26-7.77）（表2），每患者年嚴(yán)重副作用發(fā)生率為分別為0.29次（95%置信區(qū)間，0.15-0.43）和0.19次（95%置信區(qū)間，0.00-0.40）（表3）。

當(dāng)然本研究也存在局限性，SUN標(biāo)準(zhǔn)作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的組成部分，雖然是國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但是該標(biāo)準(zhǔn)尚未驗證可用于兒童。

綜上所述，阿達(dá)木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤是治療JIA相關(guān)葡萄膜炎的有效方法，但是與安慰劑聯(lián)合甲氨蝶呤相比有更多的副作用和嚴(yán)重副作用發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：Ramanan,A.V.etal.AdalimumabplusMethotrexateforUveitisinJuvenileIdiopathicArthritis.NEnglJMed，2017，376：1637-1646.

點(diǎn)評：隨機(jī)對照前瞻性的研究在葡萄膜炎領(lǐng)域是奇缺的。本研究針對兒童JIA相關(guān)前葡萄膜炎，比較了MTX+ADA和MTX+安慰劑治療的差異，研究設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，多中心參與且患者數(shù)量較大，因此得以在NEJM發(fā)表。個人認(rèn)為雖然MTX+ADA治療的有效性明顯強(qiáng)于MTX+安慰劑組，但前者的各種副作用較高，尤其是各種感染（咽炎、扁桃體炎、水痘及其他病毒感染）、關(guān)節(jié)痛、頭痛等癥狀，明顯高于MTX+安慰機(jī)組，因此本研究的兩種治療方法之間的優(yōu)劣勢與風(fēng)險均非常突出，其臨床實(shí)際指導(dǎo)意義有待于進(jìn)一步探討。對于JIA相關(guān)葡萄膜炎，目前循證醫(yī)學(xué)最足的仍然是MTX，但對于MTX難以控制的患者，聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司，可能也是值得研究的課題。

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1.對腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)的眼科炎性病變及眼部表面的細(xì)菌感染或有感染危險的情況； 2.眼用激素用于眼瞼、球結(jié)膜、角膜、眼球前段組織及一些可按受激素潛在危險性的感染性結(jié)膜炎等炎性疾病，可以減輕水腫和炎癥反應(yīng)。它們也適用于慢性前葡萄膜炎、化學(xué)性、放射性、灼傷性及異物穿透性角膜損傷； 3.有抗感染成分的復(fù)方制劑可以應(yīng)用于發(fā)生眼表感染危險大的部位和預(yù)計有大量細(xì)菌存在于眼部的潛在危險時； 4.本品

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