孤獨癥譜系障礙（ASD）是多種病因所致的神經(jīng)發(fā)育障礙。雖然人們普遍認為遺傳和環(huán)境因素及其相互作用導致孤獨癥，但其精確的因果機制仍然知之甚少。ASD的遺傳力估計值為38％至55％，甚至高達95％；但最近的雙胞胎和家庭研究表明，遺傳的作用比以前認為的要小，環(huán)境因素的作用更大。

ASD的生物環(huán)境危險因素包括母親和父親年齡，胎兒環(huán)境（例如性類固醇、口服避孕藥、母體感染/免疫激活、肥胖、糖尿病、高血壓或超聲檢查），圍產(chǎn)期和產(chǎn)科事件（例如缺氧），藥物（丙戊酸鈉，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），吸煙和飲酒，營養(yǎng)（如懷孕間隔短，維生素D，鐵，鋅和銅），疫苗接種和毒物接觸（空氣污染，重金屬，農(nóng)藥，有機污染物）。具體如下：

（一）父母年齡

越來越多的證據(jù)表明，較大的父母年齡與精神疾病和神經(jīng)發(fā)育疾病相關，包括雙相情感障礙，精神分裂癥，物質(zhì)濫用，注意力缺陷多動障礙（ADHD）和ASD。最近一項對27項觀察性研究的薈萃分析，調(diào)查了父母年齡與孤獨癥風險之間的關系，發(fā)現(xiàn)：父母年齡低組的后代孤獨癥風險降低，父母年齡高組后代孤獨癥的風險增加。

（二）胎兒環(huán)境

1.性類固醇激素

一項孤獨癥遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，性類固醇激素合成基因的單核苷酸多態(tài)性與無智力障礙、良好語言能力的孤獨癥及孤獨癥特質(zhì)有關。瑞典一項4-17歲兒童的研究顯示，有多囊卵巢綜合征的母親的子女ASD幾率增加，合并肥胖會進一步增加子女患孤獨癥的幾率。另一項以相同樣本為基礎的研究報告說：母親患多毛癥，其后代的孤獨癥風險增加。另外，患多囊卵巢綜合征的女性自身的ASD發(fā)生率升高。那些ASD女性患有類固醇相關疾病的風險增加。

2.口服避孕藥

KimStrifert研究認為口服避孕藥中的雌激素和孕酮抑制排卵，會改變卵母細胞，進而可能增加孤獨癥風險。最近Li等人的人類和動物的研究均表明產(chǎn)前孕激素暴露可能與ASD的發(fā)展有關。

3.肥胖

最近一篇分析32篇文章和36個隊列中孤獨癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙相關風險的綜合報告顯示：與體重正常的母親相比，肥胖和超重母親的后代患任何神經(jīng)發(fā)育障礙的風險增加17％，患ASD風險增加36％。

4.糖尿病

最近一篇系統(tǒng)文獻綜述和meta分析綜合了16項研究表明存在母親糖尿病時孤獨癥風險增加。一項對28-44周出生的322,323名單胎加利福尼亞兒童進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)妊娠26周時確診的母親妊娠期糖尿病暴露使后代ASD風險增加42％。

5.高血壓

最近一系統(tǒng)評價和meta分析研究了妊娠期高血壓與后代神經(jīng)發(fā)育障礙風險之間的關系，確定了20個評估ASD風險的研究，其中11項覆蓋了777,518名參與者，其ASD風險增加。

6.感染和免疫激活

越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)和異常的免疫功能，包括炎癥，細胞因子失調(diào)和抗腦自身抗體，都會影響孤獨癥的發(fā)病軌跡，至少在部分病例中起致病作用。與ASD風險相關的感染包括風疹、流感、其他母體病毒和細菌感染。ASD風險增加與妊娠期所有階段的感染相關。還有證據(jù)表明，感染可增加同時發(fā)生智力障礙的ASD風險。巨細胞病毒感染與ASD風險的關系目前不清楚。

7.超聲

雖然醫(yī)學超聲通常被認為是安全的，但一些研究猜測認為產(chǎn)科診斷超聲檢查不利于神經(jīng)發(fā)育，也可能造成ASD。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，進行超聲診斷的孕鼠后代的親社會行為減少。人類研究發(fā)現(xiàn)：在患有ASD的男性兒童中，拷貝數(shù)變異和超聲波暴露與較低的非語言智商和更多重復行為相關，該研究結(jié)果支持美國食品藥品監(jiān)督管理局警告避免懷孕期濫用超聲，因為過度使用超聲可能影響胎兒大腦正常發(fā)育。

8.圍產(chǎn)期危險因素

一篇綜述研究發(fā)現(xiàn)胎位異常、臍帶異常、胎兒窘迫、出生損傷或創(chuàng)傷、多胎、產(chǎn)婦出血、夏季出生、低出生體重、小于胎齡兒、先天性畸形、5分鐘Apgar評分低、胎糞吸入、新生兒貧血、ABO或Rh血型不相容、高膽紅素血癥與ASD風險相關。一篇更新的綜述發(fā)現(xiàn)：剖宮產(chǎn)、胎齡小于等于36周、引產(chǎn)、臀位和胎兒窘迫增加孤獨癥風險。meta分析表明由缺氧引起的并發(fā)癥是與ASD風險相關最一致的因素。

（三）藥物

1.丙戊酸

懷孕期使用丙戊酸可造成后代先天性畸形，發(fā)育遲緩和認知功能障礙等風險。最近，對包括5100名嬰兒在內(nèi)的29項隊列研究進行的大型系統(tǒng)綜述和meta分析了妊娠期或母乳喂養(yǎng)期間使用抗癲癇藥物對嬰兒神經(jīng)發(fā)育的影響，報告稱與對照組相比，丙戊酸與更多兒童患認知發(fā)育遲緩相關。另一組研究孕期使用丙戊酸孤獨癥風險的報告顯示風險值更大（5項隊列研究，2551名兒童，12項治療）。

2.5-羥色胺攝取抑制劑（SSRIs）

一項綜述評估ASD與妊娠期間胎兒接觸抗抑郁藥物之間的關系，從孕前和妊娠期的每個孕期進行的系統(tǒng)評價，包括10項研究，其中6項病例對照研究（117,737例患者）進行meta分析。研究結(jié)果顯示SSRIs暴露與ASD之間存在正相關，在所有妊娠期均一致。

（四）吸煙和酗酒

吸煙會使發(fā)育中的胎兒面臨許多風險，包括數(shù)以千計的潛在有害化學物質(zhì)和缺氧，共同導致發(fā)育中的大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動發(fā)生變化。懷孕期間的乙醇消耗可引發(fā)多種形式的神經(jīng)發(fā)育損害，包括大量飲酒時的胎兒酒精綜合癥。研究一致表明，懷孕期吸煙和飲酒都與神經(jīng)，精神和神經(jīng)發(fā)育障礙有關，包括那些經(jīng)常與ASD合并的疾病，如ADHD。

（五）營養(yǎng)

1.懷孕間隔時間短會使母親的身體受到營養(yǎng)物質(zhì)的影響，特別是必需的營養(yǎng)素（9種氨基酸，2種脂肪酸，13種維生素和15種礦物質(zhì)），在分娩后數(shù)月至1年仍處于低水平。母親必需營養(yǎng)素的缺乏與后代的不良健康結(jié)果有關，包括增加的孤獨癥風險。在對7項研究（N=1,140,210）的綜述中，妊娠之間的短間隔增加ASD的風險（OR1.90,95％CI1.16-3.09），與核心孤獨癥的關聯(lián)最強（OR2.62,95％CI1.53-4.50）。

2.維生素D

最近的一項系統(tǒng)綜述研究發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)育過程中維生素D的缺乏與其他風險相互作用，可能導致孤獨癥。還有一些證據(jù)表明維生素D可能對ASD的孤獨癥癥狀具有治療益處。瑞典后來的一項基于人口登記的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與后代ASD伴有而不是不伴有智力障礙的風險有關。

3.鐵缺乏：研究孤獨癥和缺鐵之間可能存在關聯(lián)的結(jié)果不一致。在CHARGE病例對照研究中，鐵攝入量低的母親患ASD的幾率加倍，特別是在存在其他孤獨癥危險因素（如高齡，糖尿病，高血壓，肥胖）的情況下。然而，挪威出生隊列研究未發(fā)現(xiàn)該結(jié)果。

4.鋅和銅：一項研究胎兒和出生后金屬失調(diào)是否會增加ASD風險，結(jié)果顯示，ASD病例與其雙胞胎對照在不一致發(fā)育期間的金屬攝取存在顯著差異，鋅攝取減少與ASD嚴重程度和孤獨癥特征之間存在相關性。這項研究結(jié)果在來自美國和英國的一項后續(xù)研究中得到進一步證實。

（六）毒物接觸

1.空氣污染

越來越多的研究證實空氣污染物與ASD之間的關聯(lián)，最近的系統(tǒng)綜述和meta分析了23項與孤獨癥相關的研究，發(fā)現(xiàn)PM10、PM2.5暴露增加孤獨癥風險。

2.重金屬

幾種有毒金屬在孤獨癥的病因?qū)W中存在風險，特別是汞和鉛。最近一項系統(tǒng)評價和meta分析研究了有毒金屬與孤獨癥之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)48項相關的病例對照研究，ASD病例組頭發(fā)銻濃度顯著高于對照組，ASD病例組呈現(xiàn)較高水平的紅細胞鉛，以及較高的血鉛水平；低收入但不是高收入國家的孤獨癥患者頭發(fā)中的鉛和汞濃度增加。環(huán)境空氣中的重金屬也被發(fā)現(xiàn)與ASD相關。

3.農(nóng)藥

一項由2014年進行的七項流行病學研究組成的綜述指出：一些農(nóng)藥增加ASD風險，妊娠第1-7周以及產(chǎn)后4-12周暴露受影響最大。最近的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間接近有機磷酸鹽，子代ASD風險增加60％；妊娠晚期有機磷酸鹽暴露，孕中期暴露于農(nóng)藥“毒死蜱”時ASD風險更大。在受孕前或妊娠晚期暴露擬除蟲菊酯類殺蟲劑會增加ASD和發(fā)育遲緩的風險。

4.非持久性有機污染物

這些毒素主要包括鄰苯二甲酸鹽和雙酚，主要用于塑料生產(chǎn)。它們可能參與致癌作用并對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。一項隊列研究和兩項病例對照研究報告了鄰苯二甲酸鹽與孤獨癥之間的關聯(lián)。關于雙酚A，已發(fā)表的文獻，主要以較小的病例對照研究為主，結(jié)果不一致。

5.持久性有機污染物

耐降解的有機化合物積聚在環(huán)境和食物鏈中，可能對人類健康產(chǎn)生負面影響，特別是通過食用動物脂肪和母乳。最近的一篇綜述報道二氯二苯基三氯乙烷、多氯聯(lián)苯和多溴聯(lián)苯醚與孤獨癥和孤獨癥相關表型有關。兩項研究調(diào)查了農(nóng)藥滴滴涕對人下丘腦的認知技能（智商，記憶）和基因表達有負面影響。多氯聯(lián)苯損害認知能力，表現(xiàn)出與孤獨癥有關的各種智力、運動和語言造成負面影響。最近一項大型病例對照研究還發(fā)現(xiàn)，懷孕期間有機氯化合物與ASD有關。

（七）社會心理因素

懷孕期間強烈的母體壓力（如產(chǎn)婦移民、自然災害等）可能對孩子產(chǎn)生長期的生物和行為影響。嬰兒期的極度剝奪，例如在孤兒院等教育和看顧水平較低的機構(gòu)中經(jīng)歷的極端剝奪，可能對發(fā)育性精神病理學和身體發(fā)育產(chǎn)生不利影響。

（八）保護因素

研究表明，接近分娩的產(chǎn)前維生素補充劑可能會降低患有孤獨癥的風險，有大量證據(jù)表明孕前和孕期葉酸補充有助于神經(jīng)和神經(jīng)行為發(fā)育，有助于社會、認知和語言功能。雖然葉酸通常被認為不能預防ASD，但它可以緩沖其他風險。懷孕期間補充益生菌是不是孤獨癥的保護因素尚未明確。