碘造影劑過敏在心臟介入中并不罕見，為了糾正過敏性休克救治過程中的常見誤區(qū)，筆者結(jié)合中山醫(yī)院的救治體會(huì)，結(jié)合最新資料，寫就此文以饗讀者，以正視聽。

15年前參加一次國內(nèi)心血管會(huì)議，其中有個(gè)個(gè)案為“成功處理碘造影劑過敏性休克1例”，術(shù)者將其“成功”歸功于“超大劑量糖皮質(zhì)激素”。第一次動(dòng)搖了我的“三觀”，后來，我在多次會(huì)議上聽到類似觀點(diǎn)，好像激素治療過敏性休克成了國內(nèi)的主流共識(shí)，便徹底無語了。

碘造影劑過敏在心臟介入中并不罕見，為了糾正過敏性休克救治過程中的常見誤區(qū)，筆者結(jié)合中山醫(yī)院的救治體會(huì)，結(jié)合最新資料，寫就此文以饗讀者，以正視聽。

鑒于實(shí)用為主的原則，此文以問題解答的方式呈現(xiàn)。

Q:腎上腺素為何是首選藥？

A:所有過敏反應(yīng)（anaphylaxis）相關(guān)指南均明確指出，腎上腺素是一線用藥、救命藥[1,2]。無絕對(duì)禁忌證[3]。Theimportanceofepinephrinecannotbeoveremphasized!過敏反應(yīng)一經(jīng)診斷，應(yīng)立即、盡快給藥。因?yàn)樗信R床觀察性研究、隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)均確定無誤地告訴我們：過敏反應(yīng)的首選藥物是腎上腺素，不是糖皮質(zhì)激素，也不是抗組胺藥。

為什么首選腎上腺素？過敏反應(yīng)是累及皮膚、黏膜、呼吸道、消化道、心血管等多個(gè)臟器的全身系統(tǒng)性疾病，最嚴(yán)重的后果是低血容量性休克和呼吸道阻塞。就某一個(gè)體而言，過敏反應(yīng)累及器官并無特定順序，病情進(jìn)展也無法預(yù)測(cè)，因此一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)該首選療效全覆蓋的藥物。

激素可緩解支氣管痙攣，但對(duì)已經(jīng)發(fā)生的過敏反應(yīng)并無治療作用，只能用于過敏反應(yīng)的預(yù)防。激素和異丙嗪（非那根）只能緩解皮膚癥狀，對(duì)致命性低血壓和呼吸道阻塞并無療效。而腎上腺素可基本滿足該需求。

腎上腺素抗過敏反應(yīng)的全效性體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面（圖1）：

α1腎上腺素能受體（α1受體）興奮，機(jī)體大多數(shù)器官（骨骼肌除外）產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，預(yù)防和緩解粘膜水腫導(dǎo)致的氣道阻塞，預(yù)防和緩解低血壓休克；

β1腎上腺素能受體（β1受體）興奮，產(chǎn)生正性肌力和正性變時(shí)作用，緩解低血壓；

β2腎上腺素能受體（β2受體）興奮，減少過敏介質(zhì)釋放，舒張支氣管。

不僅國內(nèi)，國外臨床實(shí)踐也普遍存在腎上腺素使用率低下的問題[4,5]。英國每年大約發(fā)生20例致死性過敏反應(yīng)，腎上腺素在心跳呼吸驟停發(fā)生前使用率只有14%，總體使用率也只有62%[4]。

Q:激素和非那根為何不是一線治療？

A:二線藥物治療過敏反應(yīng)的依據(jù)主要來自于其他疾病，如蕁麻疹（抗組胺藥）和急性哮喘（β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素）。由于缺乏臨床試驗(yàn)，各個(gè)過敏反應(yīng)指南和綜述對(duì)抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑的推薦等級(jí)并不一致。一旦發(fā)生休克，抗過敏治療是否有效還存在爭議。更重要的是，二線藥物的過度重視會(huì)影響一線藥物的及時(shí)使用。

1素

從急性哮喘治療經(jīng)驗(yàn)推斷激素可治療過敏反應(yīng)，但事實(shí)上，其作用被大大高估。

①對(duì)已經(jīng)發(fā)生的過敏反應(yīng)無效。激素常被錯(cuò)誤的當(dāng)做一線藥物使用，客觀上影響了真正的一線藥物腎上腺素的及時(shí)使用[6]。

②可能緩解延遲出現(xiàn)的過敏癥狀和防止雙相過敏。但事實(shí)是，這些理論上的作用從未被證明，薈萃分析尚未證明糖皮質(zhì)激素可有效治療過敏反應(yīng)；甚至對(duì)未經(jīng)選擇的放射造影劑人群預(yù)防性靜脈注射抗組胺藥或激素并不能預(yù)防致死性過敏反應(yīng)的發(fā)生[7]。

③作用緩慢。靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其發(fā)揮作用需要數(shù)小時(shí)，這也是為何過敏反應(yīng)激素預(yù)防性用藥要提早1h以上的原因。使用推薦：只是在腎上腺素已經(jīng)給藥的情況下，才注射糖皮質(zhì)激素。

2H1抗組胺藥

組胺是過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，H1抗組胺藥[如非那根12.5～25mg，肌肉注射（簡稱肌注）]能有效緩解瘙癢、充血、蕁麻疹、血管性水腫、鼻涕和結(jié)膜充血等皮膚黏膜的過敏反應(yīng)癥狀[8]。但是，并不能覆蓋過敏的全部病理生理過程，關(guān)鍵是不能預(yù)防或緩解最嚴(yán)重的、致命性癥狀如上呼吸道阻塞、低血壓和休克。因此H1抗組胺藥不是救命藥，不能替代腎上腺素。由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持，一些指南并不推薦H1抗組胺藥治療過敏[9,10]。相對(duì)腎上腺素而言，H1抗組胺藥起效緩慢（最大血藥濃度需要1～3h，而腎上腺素＜10min[11]），而且有潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（如嗜睡和認(rèn)知功能損害）。

3H2抗組胺藥

在H1抗組胺藥基礎(chǔ)上合用H2抗組胺藥，可能有助于緩解充血、頭痛等癥狀[12]。然而，只有少數(shù)幾個(gè)指南推薦H2抗組胺藥?？焖凫o脈注射西咪替丁可加重低血壓[13]，而雷尼替丁本身可導(dǎo)致過敏[14]。相關(guān)的臨床試驗(yàn)均存在方法學(xué)問題，證據(jù)力不強(qiáng)[15,16]。

4β2受體激動(dòng)劑

基于急性哮喘的治療經(jīng)驗(yàn)外推，選擇性β受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇）可作為過敏反應(yīng)的輔助治療，用于緩解腎上腺素未能緩解的喘息、咳嗽、氣短等癥狀。雖然這些藥有助于緩解下呼吸道癥狀，但由于其α1受體作用（縮血管效應(yīng)）極小，不能防止或減輕喉頭水腫、上呼吸道阻塞、低血壓和休克，因此也無法替代腎上腺素。使用推薦：高劑量布地奈德氣霧劑可有效緩解氣道痙攣，推薦用于喘鳴患者。

Q:何時(shí)給腎上腺素？

A:從理論上而言，假如患者只有血管神經(jīng)性水腫或蕁麻疹，口服或靜脈注射抗組胺藥即可控制皮膚癥狀；如果患者只有哮喘，給予吸入型β2受體激動(dòng)劑即可控制呼吸道癥狀；假如患者出現(xiàn)持續(xù)惡心嘔吐或腹痛，或心血管系統(tǒng)表現(xiàn)，應(yīng)該考慮肌注腎上腺素。

但所有指南均警告：過敏反應(yīng)一經(jīng)診斷，應(yīng)立即盡快給腎上腺素！為何？也就是說，即使患者還沒出現(xiàn)低血壓，也應(yīng)該肌注腎上腺素[17]！筆者分析了一下原因，可歸納為以下幾點(diǎn)：

1過敏反應(yīng)進(jìn)程不可預(yù)測(cè)

過敏反應(yīng)是累及皮膚、黏膜、呼吸道、消化道、心血管等多個(gè)臟器的全身系統(tǒng)性疾?。ū?），就某一個(gè)體而言，其累及器官并無特定組合或特定順序，也無法預(yù)測(cè)是否進(jìn)展為致死性休克[18]！通俗一點(diǎn)講，誰又能知道，皮疹和哮喘是患者過敏反應(yīng)的終點(diǎn)，還是過敏反應(yīng)的起點(diǎn)？患者使用心臟介入造影劑后出現(xiàn)皮疹，誰能保證患者不會(huì)進(jìn)展為低血壓休克呢？如心存僥幸，先用二線藥物，賭注也未免太大了。還有部分患者存在雙相過敏現(xiàn)象：癥狀緩解后，盡管不再接觸過敏源，但在1～72小時(shí)內(nèi)再發(fā)（通常8-10小時(shí)內(nèi)）[19]。

因此一旦診斷或高度懷疑過敏反應(yīng)，不要心懷僥幸。給腎上腺素！為防止再發(fā)，最好留院觀察48小時(shí)[19]。

2過敏反應(yīng)進(jìn)展迅速

致死性過敏反應(yīng)從發(fā)病到心跳呼吸驟停的中位時(shí)間為：食物過敏30分鐘，昆蟲叮咬15分鐘，胃腸外藥物5分鐘[4]。癥狀出現(xiàn)越早，病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差[21]。嚴(yán)重過敏反應(yīng)留給我們搶救的時(shí)間非常短暫，可謂“機(jī)不可失，失不再來”?？焖僮R(shí)別過敏反應(yīng)后，立即給腎上腺素！一旦策略失誤，不給或晚給腎上腺素，可能走上不歸路。

Q:腎上腺素如何使用？

A:使用方法：一旦診斷或高度懷疑過敏反應(yīng)（即使血壓正常！），立即于大腿中段前外側(cè)肌注腎上腺素0.01mg/kg（濃度1:1000，即1mg/mL)，成人最大劑量0.5mg，兒童0.3mg。對(duì)院外過敏患者，歐洲指南甚至鼓勵(lì)患者自己肌注腎上腺素以自救（圖2）[2,22]！捫心自問，假如導(dǎo)管室發(fā)生碘造影劑過敏，還有什么理由不給腎上腺素呢？

肌注可迅速達(dá)到血漿和組織峰值濃度，優(yōu)于皮下注射[24]。如反應(yīng)不佳，每隔5～15分鐘可重復(fù)注射，直至癥狀緩解或出現(xiàn)腎上腺機(jī)能亢進(jìn)癥狀（蒼白，震顫，焦慮，心悸，頭暈，頭痛等）。大多數(shù)只需肌注1～2次，少數(shù)需要2次以上。

但在一些特殊情況下要靈活應(yīng)用：假如即將發(fā)生休克或已經(jīng)發(fā)生，腎上腺素需要緩慢靜脈注射。假如心跳驟停即將發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生，腎上腺素需要快速靜脈推注。但在一般情況下，過敏反應(yīng)應(yīng)該避免靜脈推注腎上腺素[25]。任何途徑給腎上腺素后會(huì)產(chǎn)生一過性藥物反應(yīng)（腎上腺機(jī)能亢進(jìn)癥狀，包括蒼白，震顫，焦慮，心悸，頭暈，頭痛等），說明已經(jīng)達(dá)到治療劑量。腎上腺素過量可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用包括室性心律失常、高血壓危象、肺水腫等，常發(fā)生在靜脈注射時(shí)，如靜脈注射過快，濃度過高（靜脈推注一般1:10000即0.1mg/mL，而肌注1:1000即1mg/mL）。

Q:腎上腺素?zé)o效（難治性過敏）怎么辦？

A:腎上腺素首先用藥毫無疑問，但少數(shù)患者對(duì)肌注腎上腺素?zé)o反應(yīng)或反應(yīng)不足，對(duì)這些難治性低血壓休克患者，應(yīng)該邊分析原因（表2），邊作以下處理：

（1）取仰臥抬高下肢；

（2）積極靜脈液體復(fù)蘇；

靜脈彈丸注射晶體液20ml/kg，恢復(fù)循環(huán)血容量是腎上腺素發(fā)揮療效的前提；

（3）藥物升壓和器械升壓；

常用升壓藥包括去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、去氧腎上腺素和加壓素，尚無臨床試驗(yàn)比較孰優(yōu)孰劣。無標(biāo)準(zhǔn)劑量，根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率、心臟功能和氧合情況。劑量過大、檢測(cè)不到位可能出現(xiàn)室性心律失常、高血壓危象和肺水腫等致死性嚴(yán)重不良事件[1]。

此外，我們有使用主動(dòng)脈球囊反博(IABP)搶救成功的案例[26,27]，也有體外膜式氧合聯(lián)合IABP的個(gè)案[28,29]。

（4）吸氧，做好氣管插管和心肺復(fù)蘇準(zhǔn)備；

氣管插管：患者常有咽喉部和氣管粘膜水腫，甚至大量黏液遮蔽上氣道解剖標(biāo)志，氣管插管有一定難度，最好請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生操作。在氣管插管前預(yù)吸氧3～4分鐘有一定幫助。

ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

心血管疾病和過敏反應(yīng)的相互作用

（1）心血管疾病（CVD）增加嚴(yán)重或致命的過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；一些心血管藥物包括β受體阻滯劑和ACEI也可加重過敏反應(yīng)，并使過敏反應(yīng)難治化。

（2）過敏反應(yīng)時(shí)，心臟的肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、血小板活化因子（PAF）等介質(zhì)，繼而誘發(fā)冠脈痙攣和急性心肌梗死（Kounis綜合征）[30]。

（3）搶救用藥如腎上腺素等有顯著的心血管效應(yīng)和導(dǎo)致室性心律失常、高血壓危象、ACS等潛在風(fēng)險(xiǎn)。但當(dāng)過敏反應(yīng)成為主要矛盾時(shí)，應(yīng)該牢牢記住，腎上腺素的使用無絕對(duì)禁忌證[3]。

含碘造影劑過敏的相關(guān)因素

一般認(rèn)為，造影劑過敏是體質(zhì)問題。目前研究認(rèn)為與以下因素也有一定關(guān)聯(lián)。

1、造影劑屬性

碘為機(jī)體自然組分，含碘造影劑過敏并非碘過敏[31]，因此與碘造影劑的種類有關(guān)。有人認(rèn)為，越低滲，過敏反應(yīng)越少。也與碘造影劑多次使用有關(guān)，F(xiàn)ujiwaraN等[32]回顧性分析了1729例肝癌患者反復(fù)造影劑使用次數(shù)與過敏反應(yīng)呈U型曲線關(guān)系，但由于其造影次數(shù)甚多，在心血管領(lǐng)域參考意義較小。

2、患者屬性

使用β受體阻滯劑和ACEI的患者靜脈造影后，不僅過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而且病情更加嚴(yán)重[33]，一旦發(fā)生過敏性休克，預(yù)后極差，常常是致命的[34]。女性更容易發(fā)生靜脈造影劑過敏，且反應(yīng)更加嚴(yán)重[35]。

超敏、過敏、變態(tài)反應(yīng)的區(qū)別

盡管過敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)是同義詞，均指Ⅰ型超敏反應(yīng)，但一般用法上，過敏反應(yīng)往往指急性、有潛在致命風(fēng)險(xiǎn)的變態(tài)反應(yīng)，如過敏性休克翻譯為anaphylacticshock，而不是allergicshock。造影劑過敏無疑符合anaphylaxis的本意，盡管臨床上無法區(qū)分過敏反應(yīng)（IgE介導(dǎo)）或過敏樣反應(yīng)（非IgE介導(dǎo)的）。

小結(jié)——

對(duì)造影劑過敏反應(yīng)而言，肌注腎上腺素是一線治療，激素只是二線治療。對(duì)過敏性休克而言，腎上腺素是一線治療，大量補(bǔ)液基礎(chǔ)上升壓是二線治療；激素僅僅是三線治療！