家在寧德市的女孩小怡，長得乖巧可愛，由于患激素耐藥型腎病綜合征，15歲時(shí)進(jìn)展至終末期腎臟病，16歲時(shí)接受腎移植，“天來橫禍”讓她的父母揪心不已。2005年以來，全軍兒科疾病診治中心、解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院兒科醫(yī)生鍥而不舍、持之以恒，跨越中美兩國實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合作研究，最終“擒獲”導(dǎo)致小怡患病的致病基因NUP160。

3月25日，國際最頂尖的腎臟病刊物——《美國腎臟學(xué)會(huì)雜志》（JASN）的電子版，正式發(fā)表了該院兒科醫(yī)生余自華、趙鋒等人的題為《NUP160基因突變參與激素耐藥型腎病綜合征》的研究報(bào)告。此項(xiàng)歷時(shí)13年的研究結(jié)果表明，NUP160基因應(yīng)納入激素耐藥型腎病綜合征診斷基因包，以確定攜帶NUP160基因純合或復(fù)合雜合突變的其他激素耐藥型腎病綜合征患者；不僅將造福于更多的激素耐藥型腎病綜合征患者，而且還將推動(dòng)激素耐藥型腎病綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制研究，具有較廣泛的科研和臨床應(yīng)用前景。

從“獨(dú)釣”到“撒網(wǎng)捕魚”

原發(fā)性腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病。據(jù)報(bào)道美國16歲以下兒童的年發(fā)生率為2/10萬～2.3/10萬，累積發(fā)生率為16/10萬。我國的住院患兒統(tǒng)計(jì)，該病約占泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒的21%～31%。其主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫。口服糖皮質(zhì)激素一直是原發(fā)性腎病綜合征公認(rèn)的一線治療方法。根據(jù)患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素的療效，原發(fā)性腎病綜合征被分為激素敏感型腎病綜合征和激素耐藥型腎病綜合征。其中，激素耐藥型腎病綜合征預(yù)后差，50%的患兒將在5年內(nèi)逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病。

近年來，隨著遺傳學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，在激素耐藥型腎病綜合征的病因研究方面，遺傳因素引起的腎小球足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損越來越受到重視。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50多個(gè)單基因突變可導(dǎo)致激素耐藥型腎病綜合征，但至今仍有大約70%的激素耐藥型腎病綜合征患者的病因不明，迄今仍是一項(xiàng)世界醫(yī)學(xué)難題。

10多年前，全軍兒科疾病診治中心開始了對(duì)此難題的艱辛探索。“盡管我們的臨床研究不斷取得新的進(jìn)展，但大量激素耐藥型腎病綜合征患者的預(yù)后仍然較差，我們必須持續(xù)不懈地尋找其病因。”余自華主任醫(yī)師說。

2005年，有一位家住寧德市的女孩小怡，7歲時(shí)患有激素耐藥型腎病綜合征，在15歲時(shí)進(jìn)展至終末期腎臟病，16歲接受腎移植；小怡的一個(gè)哥哥和一個(gè)姐姐在17歲時(shí)均因激素耐藥型腎病綜合征引起的終末期腎臟病而病故。小怡被診斷為家族性激素耐藥型腎病綜合征。從那時(shí)開始，余自華主任醫(yī)師領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)就開始對(duì)小怡進(jìn)行基因檢測(cè)，希望能夠找到導(dǎo)致疾病的基因突變。他們最開始從已知的致病單基因開始檢測(cè)，即利用第一代測(cè)序技術(shù)來一個(gè)基因一個(gè)基因地進(jìn)行檢測(cè)，但檢測(cè)完發(fā)現(xiàn)，已知的能夠?qū)е录に啬退幮湍I病綜合征的致病基因均不是小怡患病的病因。

隨著人類基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因檢測(cè)技術(shù)從原先只能“釣魚”式的單個(gè)基因檢測(cè)，升級(jí)為能夠“撒網(wǎng)捕魚”式的將人體2～3萬個(gè)基因“一網(wǎng)打盡”，即第二代測(cè)序技術(shù)。于是，余自華主任的科研團(tuán)隊(duì)利用第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)小儀進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序，在眾多紛雜的測(cè)序結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)小儀的NUP160基因存在復(fù)合雜合突變（E803K和R1173X），但NUP160并不屬于當(dāng)時(shí)已知的能夠?qū)е录に啬退幮湍I病綜合征的致病基因。經(jīng)過查閱大量資料后，余自華主任大膽提出“NUP160是激素耐藥型腎病綜合征新的致病基因”，那么問題來了，如何去驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)呢？

2015年，正在讀博士研究生的王萍，在其導(dǎo)師余自華主任的指導(dǎo)下，通過小鼠足細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NUP160基因沉默可損傷小鼠足細(xì)胞，具體表現(xiàn)為抑制小鼠足細(xì)胞增殖、促進(jìn)小鼠足細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)小鼠足細(xì)胞的自噬、增加小鼠足細(xì)胞遷移、影響足細(xì)胞相關(guān)分子的表達(dá)及其在細(xì)胞中的分布。隨著研究的不斷深入，2016年8月至2017年8月，趙鋒副主任醫(yī)師在醫(yī)院的資助下，遠(yuǎn)赴美國，花費(fèi)1年時(shí)間完成果蠅實(shí)驗(yàn)。在果蠅模型中，證實(shí)NUP160基因E803K和R1173X是致病突變。經(jīng)過13年的不懈努力，最終發(fā)現(xiàn)，小怡的腎病是由NUP160基因突變所致，其中1個(gè)突變來自父親，另1個(gè)突變來自母親。

該研究得到了北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科丁潔教授在研究設(shè)計(jì)和促進(jìn)合作方面的精心指導(dǎo)和大力支持，由聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院兒科科研團(tuán)隊(duì)與美國喬治華盛頓大學(xué)韓哲副教授研究團(tuán)隊(duì)及上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院腎臟科陳楠教授研究團(tuán)隊(duì)密切合作完成。第九〇〇醫(yī)院兒科先后10余年的兒童遺傳性腎臟病科研歷程，培養(yǎng)了12名兒童腎臟病專業(yè)碩士及博士研究生，在國內(nèi)外發(fā)表數(shù)十篇科研論文，其學(xué)術(shù)思想引起了腎臟病學(xué)界的關(guān)注。

尿檢是排查腎臟病的“金標(biāo)準(zhǔn)”

在全國3.6億兒童中，估計(jì)腎臟病患兒約300多萬，每年有數(shù)千名兒童進(jìn)展至慢性腎衰竭。由于腎臟病早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，孩子不痛不癢，很容易被忽視。但如果腎臟病診療不及時(shí)，可能會(huì)逐步發(fā)展到慢性腎衰竭，一旦到了終末期，就需要進(jìn)行替代治療，如透析治療、腎移植等，不但花費(fèi)昂貴，且危及生命。

血尿、蛋白尿是腎臟病的重要表現(xiàn)，對(duì)于鏡下血尿，它看不見、摸不著，如果不通過尿常規(guī)檢查，很難發(fā)現(xiàn)它。若孩子尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽性，家長要重視，需到兒童腎臟病?？凭驮\，以確診是否是血尿或蛋白尿。

尿常規(guī)檢查是腎臟病篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”，得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)，被稱為體外無創(chuàng)傷性腎活檢。腎臟病早期可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，臨床上通常采用尿常規(guī)進(jìn)行檢查，對(duì)血尿、蛋白尿的出現(xiàn)及量的多少，作為評(píng)價(jià)患兒腎臟受累、判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。九成以上的腎臟病，通過普通的尿常規(guī)檢查即可發(fā)現(xiàn)疾病，常用于急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、家族性血尿等疾病的檢查。余自華主任建議，孩子在上幼兒園前，至少要檢查一次尿常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)存在尿隱血陽性或蛋白尿，應(yīng)找兒童腎臟病?？漆t(yī)生就診或咨詢。

近年來，作為全軍兒科疾病診治中心，解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院兒科加強(qiáng)了兒童腎臟病專科建設(shè)。目前，他們已建立了兒童腎臟病的診斷流程和規(guī)范化、個(gè)體化治療方法，全力打造兒童腎活檢、腎臟病病理診斷、腎臟病基因診斷、兒童透析和兒童腎移植等五個(gè)技術(shù)平臺(tái)，開設(shè)兒童腎臟病專科門診，并建立了兒童腎臟病登記和隨訪制度。此外，他們還開展了腎臟病理查房，提高兒童腎臟病的診療水平，增強(qiáng)了教學(xué)效果。該科在兒童腎臟病臨床、教學(xué)和科研方面協(xié)調(diào)發(fā)展，被全軍兒科學(xué)專業(yè)委員會(huì)確定為全軍兒童腎病研究創(chuàng)新基地。