癌細(xì)胞很可怕。在普通細(xì)胞正常走著“生老病死”之路時(shí)，癌細(xì)胞卻不知從哪得來修仙秘籍，走上成“仙”之路，不老不死、還能無限增殖。

但是這本神奇秘籍，也像是金庸書里寫的那樣難得，除了極少數(shù)細(xì)胞得窺天機(jī)成功羽化，絕大多數(shù)細(xì)胞都逃脫不了死亡的命運(yùn)。自然，我們?nèi)祟愐策€暫時(shí)無從得知，這本書里到底有什么成仙大法。

如果我們能夠掌握癌細(xì)胞成仙的核心機(jī)密，那么別說治療了，提前預(yù)防癌癥也絕非癡人說夢(mèng)了~

近期，美國Salk研究所的JanKarlseder領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，終于拿到了這本秘籍的“殘章”。他們發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)準(zhǔn)備向癌細(xì)胞蛻變的細(xì)胞，竟然都死于自噬導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[1]！有的讀者可能還記得，這個(gè)自噬還是癌細(xì)胞十分喜歡利用的一個(gè)機(jī)制，這下真是大水沖了龍王廟啦~

為了牢牢控制細(xì)胞的生死，機(jī)體有一套完整的機(jī)制。

隨著細(xì)胞的一次次分裂，染色體末端的端粒會(huì)逐漸變短。端粒能夠保護(hù)染色體的正常結(jié)構(gòu)，當(dāng)它實(shí)在太短不能盡職，細(xì)胞就會(huì)收到信號(hào)，停止細(xì)胞分裂，并激活幾條抑癌通路，這就是"細(xì)胞衰老"[1]。

可是，停止細(xì)胞分裂的功能有時(shí)會(huì)減弱，這樣很多細(xì)胞就能躲避衰老，繼續(xù)增殖，繼續(xù)向癌細(xì)胞進(jìn)化了。

這時(shí)，人體的另一條防線就會(huì)起作用了。當(dāng)逃脫衰老的細(xì)胞繼續(xù)復(fù)制時(shí)，它們已經(jīng)很短的端粒會(huì)融合在一起，引發(fā)一系列的反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這就是"復(fù)制危機(jī)"[2]。

”復(fù)制危機(jī)“能夠解決絕大多數(shù)的問題，保證細(xì)胞不走向癌變之路，可以說是人體的最終防線。

不過，總有一些細(xì)胞能突破防線。它們表現(xiàn)出各種特征，如基因組不穩(wěn)定，不再受檢查點(diǎn)控制，端粒維護(hù)能力變強(qiáng)等[3,4]，這時(shí)，它們距離癌細(xì)胞也沒幾步了，就把它們叫癌前細(xì)胞吧。

可是我們根本不知道癌前細(xì)胞是如何突破這條最終防線的，因?yàn)槲覀兏静恢肋@條防線到底怎么運(yùn)轉(zhuǎn)，比如說，“復(fù)制危機(jī)”中的細(xì)胞到底是如何死亡的？

JanKarlseder博士決定撥開迷霧。

他們將人肺成纖維細(xì)胞和人乳腺表皮細(xì)胞進(jìn)行改造，使其避開細(xì)胞衰老，進(jìn)入“復(fù)制危機(jī)”狀態(tài)，然后對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察。結(jié)果很奇怪，在復(fù)制危機(jī)中的細(xì)胞居然表現(xiàn)出了疑似自噬的表型。他們進(jìn)一步檢測(cè)后，又發(fā)現(xiàn)了更多自噬相關(guān)的信號(hào)。

這就很有趣了。

自噬是一種非常保守的功能，存在于各種真核細(xì)胞中。它的主要作用是清理細(xì)胞內(nèi)各種“垃圾”，并回收再利用。有研究表明，自噬功能的減弱與神經(jīng)退行性疾病、癌癥、感染、心血管功能障礙和肌肉萎縮等風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[5]。

我們?cè)鴮戇^癌細(xì)胞會(huì)利用自噬幫助自己成長，其實(shí)這是不太準(zhǔn)確的。2013年，上海交通大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)自噬在不同階段發(fā)揮著不同作用，早期可能參與抗癌，而晚期則會(huì)可能促進(jìn)癌癥的發(fā)生[7]。

不過，研究者們可真沒想到，自噬可能在“復(fù)制危機(jī)”這樣一個(gè)重要的癌前節(jié)點(diǎn)上發(fā)揮著作用，這意味著防癌于未然也是可能的！

研究者嘗試抑制了這些細(xì)胞的自噬功能，結(jié)果細(xì)胞死亡減少了，而增殖速率達(dá)到了和野生型細(xì)胞相似的水平。這表明，這些細(xì)胞成功地逃離了“復(fù)制危機(jī)”。而且這些細(xì)胞的染色體中出現(xiàn)了大量的結(jié)構(gòu)變異。

這些變異可能極大地推動(dòng)癌細(xì)胞的形成，也就是說逃過“復(fù)制危機(jī)”這一劫的細(xì)胞變得更加危險(xiǎn)了。“凡是不能殺死你的,最終都會(huì)讓你更強(qiáng)”，這句話應(yīng)驗(yàn)在了癌細(xì)胞身上……..

現(xiàn)在我們知道自噬確實(shí)在防癌過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。那它到底如何被引發(fā)的呢？

原來，在”復(fù)制危機(jī)“中，細(xì)胞端粒融合會(huì)產(chǎn)生一些零散的DNA片段，這些細(xì)胞質(zhì)中的DNA則觸發(fā)了cGAS–STING通路，產(chǎn)生炎性因子，從而刺激自噬和自噬相關(guān)細(xì)胞死亡的產(chǎn)生[9]。

這個(gè)研究揭開了癌前最終防線上的迷霧，打通了“細(xì)胞衰老”——“復(fù)制危機(jī)”——cGAS–STING通路——“細(xì)胞自噬”——“細(xì)胞死亡”這條防癌通道。這將開辟癌前研究領(lǐng)域的一個(gè)新天地。

并且，“復(fù)制危機(jī)”這條防線被突破必定還牽涉到很多基因表達(dá)（或表觀遺傳）的變化，因此，這預(yù)示著我們可能在更早期就檢測(cè)到癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，如果我們能進(jìn)一步搞清楚癌前細(xì)胞是如何突破“復(fù)制危機(jī)”的，就可能在極早期就實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的預(yù)防和治療，防癌癥于未然！