近日，由麻省理工學院領(lǐng)導的研究團隊開發(fā)出了一個口服胰島素輸送平臺，該平臺有可能使糖尿病患者擺脫每天接受多次注射。

回顧以往，盡管進行了近一個世紀的研究，但科技人員迄今未能開發(fā)出一種口服胰島素制劑，使糖尿病患者能夠消除每天多次注射的無奈。現(xiàn)在，麻省理工學院、布里格姆和女子醫(yī)院以及諾和諾德公司的研究人員說：他們已經(jīng)設(shè)計出了一種胰島素藥丸，他們的靈感竟然來自一種非洲龜。

這種藥丸的大約相當于藍莓大小，含有一個由胰島素制成的小針。一旦到達胃部，它可自行調(diào)整方向，以確保在注射藥物之前與胃組織接觸。在大鼠和豬的測試中，這種藥物成功地將動物血糖降低到與胰島素注射相似的水平。研究小組在《科學》（Science）雜志上報告了研究結(jié)果。（Newpillcandeliverinsulinthroughthestomach，F(xiàn)ebruary7,2019）

幾近放棄的夢想

胃腸道不是大分子藥物發(fā)揮作用的理想場所。胃內(nèi)呈酸性，充滿了微生物群和消化酶，會攻擊和降解蛋白質(zhì)。而厚實的粘液層和密集的細胞壁本身使得蛋白質(zhì)藥物難以通過。研究人員稱，由于這些挑戰(zhàn)，過去對大分子胰島素輸送平臺進行的嘗試，只能成功地使1%藥物進入血液循環(huán)。

事實上，諾和諾德此前已經(jīng)放棄了口服胰島素的開發(fā)，因為低吸收率使得從商業(yè)或制造的角度來看，這種輸送機制是不可實現(xiàn)的。即使如此，該公司后來報告了早期數(shù)據(jù)，顯示其實驗性片劑項目OI388GT在控制血糖水平方面與賽諾菲的注射Lanus（insulinglargine，甘精胰島素）同樣有效。

構(gòu)思巧妙的藥丸

研究人員為這種新的膠囊開發(fā)了一種裝置，它有一枚微針，針尖是用凍干胰島素制成。通過壓縮彈簧控制注射，該彈簧以糖盤（sugardisc）固定。胃中的水份可以溶解糖盤，觸發(fā)彈簧將針頭插入胃壁。

科學家們面臨一個重大的挑戰(zhàn)：他們需要確保注射針頭不會誤射。從非洲發(fā)現(xiàn)的豹斑陸龜（leopardtortoise）給了他們有益啟發(fā)。豹斑陸龜身體結(jié)構(gòu)相當特別，它的外殼有一個高陡的圓頂，當它背部著地時可靈活翻身。利用計算機建模，科學家們設(shè)計出一種形狀與之相似的藥丸，到胃部后可自行調(diào)整方向，保持正確位置。

研究報告第一作者AlexAbramson說：“重要的是我們有了這種與組織接觸的針頭。另外，如果一個人四處走動，或胃部蠕動時這種裝置不會從它所選定的方向和位置移動”。

初試成功

該研究團隊在豬身上測試了含有0.3毫克胰島素的針頭。研究顯示：他們觀察到血糖水平下降，血液中的活性藥物水平與通過皮下注射接受胰島素的對照豬體內(nèi)水平相當。

研究人員還觀察了注射胰島素后的胃組織，沒有見到任何損傷或異常跡象。他們也沒有發(fā)現(xiàn)豬飲食或排便模式發(fā)生任何變化。

研究報告的共同作者RobertLanger說：“我們真的希望這種新型膠囊有朝一日能夠幫助糖尿病患者，并希望大約3年內(nèi)在人體測試這種胰島素膠囊。他們認為，除胰島素外，也許還可擴展至目前只能通過注射或輸液給藥的患者”。

這項技術(shù)可能是諾和諾德公司長期尋找可行的口服胰島素的過程中一直在努力實現(xiàn)的目標。就在2017年11月，在決定撤除OI388GT項目一年后，首席科學官MadsKrogsgaardTomsen博士依然表示，該公司相信口服胰島素的潛力。

他當時說，“這幅拼圖中缺失的一塊”就是需要“藥物輸送系統(tǒng)內(nèi)的一項突破”，諾和諾德計劃與外界科學合作合作，開發(fā)可行的輸送技術(shù)，并將其帶到診所。

諾和諾德-新麻省理工學院的科學家們目前正在努力優(yōu)化上述胰島素膠囊的制造工藝。他們在研究報告中指出，還需要進一步研究，“以確定日常胃部注射造成的長期影響”。不過，他們相信他們的平臺不僅可望有效輸送胰島素，還可以拓展至更廣泛的傳統(tǒng)上必須注射的生物藥物，包括多肽和核酸，如DNA和RNA療法。

尋夢同路人

諾和諾德和麻省理工的科學家們在追求這一目標過程中并不孤獨。

賽諾菲與Enteris生物制藥公司在2017年1月達成了一項研究協(xié)議，利用后者的口服藥物平臺（oralpeptideandsmallmoleculedeliveryplatform，Peptelligence）用于II型糖尿病治療。

一家名為Oramed的小型生物技術(shù)公司正在推進其主要胰島素項目——代號為ORMD-0801的口服胰島素有可能為治療糖尿病患者創(chuàng)造新的模式，目前正在進行中期臨床試驗。據(jù)介紹，此前在II型糖尿病患者中對這種候選藥物進行的28天試驗顯示，這種藥物能降低葡萄糖水平，有可能減緩疾病進展,延緩甚至消除晚期并發(fā)癥。

哈佛大學和加州大學圣巴巴拉分校的一個研究小組，最近在《美國科學院院報》上報告了他們的離子液體為基礎(chǔ)的口服胰島素制劑配方積極的細胞和動物結(jié)果。研究人員使用膽堿（choline）和香葉酸（geranate）（CAGE）離子液體開發(fā)出一張高效口服胰島素。CAGE顯著增強胰島素的旁細胞傳輸，同時保護胰島素免受酶降解和與粘膜層的相互作用稀化。在體內(nèi)，胰島素-CAGE在大鼠空腸給藥后表現(xiàn)出特殊的藥代動力學和藥效學結(jié)果。低胰島素劑量(3~10ucg）導致血糖水平顯著下降，可比皮下注射胰島素持續(xù)更長時間（長達12小時）。采用10u/kg胰島素口腔灌胃時，血糖持續(xù)下降45%。該制劑具有較高的生物相容性,室溫穩(wěn)定保存2個月，冷藏條件下至少穩(wěn)定保存4個月。