隨著國(guó)內(nèi)多個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，癌癥細(xì)胞治療產(chǎn)品更加成為研發(fā)者、大眾和患者關(guān)注的焦點(diǎn)。癌癥細(xì)胞治療的快速發(fā)展對(duì)臨床醫(yī)生、臨床研究者、藥品研發(fā)企業(yè)和監(jiān)管方都是很大的挑戰(zhàn)。日前，癌癥研究機(jī)構(gòu)對(duì)全球癌癥細(xì)胞治療研發(fā)情況做了綜合分析，以期業(yè)界對(duì)本領(lǐng)域有一個(gè)全面的了解。

一癌癥細(xì)胞治療的分布情況

該研究分析了753個(gè)癌癥細(xì)胞治療，其中378個(gè)處于臨床前階段，160個(gè)處于I期臨床試驗(yàn)階段，205個(gè)處于II期臨床試驗(yàn)階段。有4個(gè)產(chǎn)品已批準(zhǔn)上市（2個(gè)在美國(guó)，1個(gè)在韓國(guó)，1個(gè)在意大利上市）。

從地理分布來(lái)說(shuō)，北美、東亞（包括澳大利亞和新加坡）、西歐（包括以色列）的癌癥細(xì)胞治療占據(jù)前三位，分別有357、268、128個(gè)。美國(guó)和中國(guó)是領(lǐng)頭羊，分別有344和203個(gè)，占全球細(xì)胞治療的73%。

基于不同作用機(jī)制，將細(xì)胞治療分為幾大類：嵌合抗原受體CART細(xì)胞、T細(xì)胞受體TCRT細(xì)胞、靶向非特異腫瘤相關(guān)抗原（tumour-associatedantigen,TAA）或腫瘤特異抗原（tumour-specificantigen，TSA）的自體循環(huán)T細(xì)胞、基于新技術(shù)的T細(xì)胞治療（如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs）、CRISPR或γδT細(xì)胞、NK或NKT細(xì)胞、其他類型細(xì)胞治療（如巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞）。腫瘤疫苗不在本研究之列。

二癌癥細(xì)胞治療的靶點(diǎn)

目前，在細(xì)胞治療領(lǐng)域有113個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中73個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段。將按數(shù)量排名前30位的靶點(diǎn)進(jìn)行分類分析。CD19是CART細(xì)胞治療的主要靶點(diǎn)，非特異TAA/TSA是其他類別中的主要靶點(diǎn)。

雖然靶向CD19和BCMA的CART細(xì)胞反應(yīng)很好，但也存在諸多挑戰(zhàn)，如血液系統(tǒng)腫瘤患者體內(nèi)的CART細(xì)胞持續(xù)存在時(shí)間短、實(shí)體瘤患者體內(nèi)CART細(xì)胞滲透能力差、局部免疫抑制微環(huán)境造成腫瘤殺傷效果有限等。未來(lái)細(xì)胞工程和細(xì)胞生產(chǎn)等的技術(shù)進(jìn)步會(huì)緩解這一現(xiàn)狀。然而，細(xì)胞治療與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用也在解決這些細(xì)胞治療的短板。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與細(xì)胞治療的聯(lián)合應(yīng)用數(shù)量增長(zhǎng)迅速。從ClinicalTrials.gov上找到20個(gè)正在進(jìn)行的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，其中16個(gè)是與Pembrolizumab和nivolumab聯(lián)合。

癌癥細(xì)胞治療產(chǎn)品中多數(shù)是有學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)研發(fā)，然后由企業(yè)來(lái)轉(zhuǎn)化應(yīng)用。數(shù)據(jù)顯示，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)目前擁有251個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品，其中184個(gè)在臨床階段。值得一提的是，在中國(guó)125個(gè)（占總數(shù)203個(gè)的62%）產(chǎn)品由學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)所研發(fā)，116個(gè)處于臨床階段。

中國(guó)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新的CART細(xì)胞產(chǎn)品很少，大多數(shù)產(chǎn)品與美國(guó)已批準(zhǔn)上市或處于晚期臨床的產(chǎn)品類似。

三

挑戰(zhàn)和機(jī)遇

已批準(zhǔn)的和處于晚期臨床的細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床獲益明顯，這大大激發(fā)了業(yè)界的研發(fā)熱情。然而仍存在一些挑戰(zhàn)，如發(fā)生嚴(yán)重的不良事件、產(chǎn)品從體內(nèi)清除困難、有效性有限、實(shí)體瘤的在靶脫瘤效應(yīng)、自體治療細(xì)胞成分的不均一性等。機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。首先，由于病毒載體生產(chǎn)存在瓶頸，建議研究非病毒載體。第二，建議使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，在一個(gè)試驗(yàn)中驗(yàn)證多個(gè)產(chǎn)品或靶點(diǎn)，節(jié)省受試者數(shù)量。第三，細(xì)胞治療布局不均衡，建議新的癌癥細(xì)胞治療產(chǎn)品集中到對(duì)現(xiàn)有療法無(wú)效或很快不耐受的實(shí)體瘤。