癌癥免疫療法的腳步根本停不下來。

今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛花落癌癥免疫治療，余溫還未散盡，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》便再次傳來捷報(bào)。PD-L1抑制劑首次在晚期三陰乳腺癌臨床Ⅲ期試驗(yàn)中取得重大勝利！

該試驗(yàn)是由倫敦瑪麗女王大學(xué)PeterSchmid教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)完成的。他們將免疫檢查點(diǎn)抑制劑Atezolizumab與化療藥物白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel)聯(lián)用，與單獨(dú)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，PD-L1陽性的晚期三陰乳腺癌患者中位總生存期提升了近10個(gè)月，達(dá)到25個(gè)月，效果超乎預(yù)期[1]！

《紐約時(shí)報(bào)》評(píng)論道，這個(gè)結(jié)果意義重大，可能促使FDA批準(zhǔn)將免疫療法用于對三陰乳腺癌的治療，并有望改變現(xiàn)在晚期三陰乳腺癌的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，為更多的癌癥患者帶來生的希望[2]。

免疫療法已經(jīng)在多種癌癥的治療中取得成功，包括肺癌，黑色素瘤等。但是在乳腺癌中卻一直沒有進(jìn)展。

在很多其他癌癥中，通常會(huì)存在很多突變“熱點(diǎn)”，這些基因異常使得免疫系統(tǒng)能夠?qū)⑵渥R(shí)別并加以攻擊，這是免疫治療的基礎(chǔ)。

但是乳腺癌細(xì)胞卻相對較“冷”，擁有的突變更少，使得免疫系統(tǒng)難以識(shí)破其“入侵者”的身份，無法發(fā)動(dòng)攻擊。研究人員表示，這恐怕就是先前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在乳腺癌中不盡如人意的原因。

所以這次試驗(yàn)，科學(xué)家們給免疫檢查點(diǎn)抑制劑請來了幫手——紫杉醇，一種天然的化療藥物。

這里，研究者用到的是白蛋白結(jié)合型紫杉醇。白蛋白結(jié)合型紫杉醇實(shí)際上是現(xiàn)在治療三陰乳腺癌的一線藥物。三陰乳腺癌是乳腺癌里相對嚴(yán)重的類型，患者用白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行治療后，總生存期也不到18個(gè)月[3]。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在三陰乳腺癌腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-L1，來壓制浸潤到腫瘤組織中的免疫細(xì)胞，并且這些PD-L1會(huì)集中在免疫細(xì)胞處。這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)在三陰乳腺癌中起作用！

于是，研究者們決定用一種PD-L1抑制劑——Atezolizumab，來試驗(yàn)免疫療法治療三陰乳腺癌的效果。

但是還有一個(gè)問題，就是我們上面提到的，免疫細(xì)胞難以識(shí)別乳腺癌細(xì)胞。怎么解決呢？白蛋白結(jié)合型紫杉醇！

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增強(qiáng)腫瘤抗原的釋放，提高免疫檢查點(diǎn)抑制的抗腫瘤反應(yīng)。此外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇還能激活Toll樣受體的活性，并增強(qiáng)樹突細(xì)胞的活性[4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以使腫瘤細(xì)胞在免疫細(xì)胞面前無法隱身，從而能夠被制裁！

想到了這個(gè)辦法后，研究者們馬上就開始行動(dòng)了。

他們先在一個(gè)臨床Ⅰ期試驗(yàn)中證明了Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用的安全性，并且發(fā)現(xiàn)Atezolizumab的抗腫瘤活性也并未消失[5]。

而這次，正是Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用的一個(gè)臨床Ⅲ期試驗(yàn)，以白蛋白結(jié)合型紫杉醇和安慰劑作為對照。兩個(gè)主要療效終點(diǎn)是患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。

本次試驗(yàn)共募集了902名志愿者，都患有轉(zhuǎn)移性或者局部晚期無法切除的三陰乳腺癌。研究人員將志愿者隨機(jī)分配到Atezolizumab與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用組或白蛋白結(jié)合型紫杉醇組，每組各451人?；颊叨既×四[瘤組織樣本，并做了PD-L1表達(dá)檢測。這些患者來自41個(gè)國家的246個(gè)地區(qū)，個(gè)人信息都被登記。

研究者在患者使用藥物后，對他們進(jìn)行了隨訪。

隨訪結(jié)果顯示，Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用組的患者中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為7.2個(gè)月和21.3個(gè)月。而白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為5.5個(gè)月和17.6個(gè)月。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和Atezolizumab聯(lián)用顯示了一定的優(yōu)勢，但并不顯著。

我們知道，PD-L1抑制劑不是對所有的腫瘤患者都有效，需要腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行療效預(yù)測和指導(dǎo)，比如腫瘤突變負(fù)荷和PD-(L)1的表達(dá)等。

研究者們在募集志愿者時(shí)，根據(jù)PD-L1的表達(dá)情況，將志愿者分為PD-L1陽性和PD-L1陰性。其中PD-L1陽性的患者共有369人，185人被分配到了Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用組，184人被分配到了白蛋白結(jié)合型紫杉醇組。

當(dāng)將兩組PD-L1陽性患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了令人激動(dòng)的結(jié)果！

在PD-L1陽性患者中，只用白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行治療的患者，中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別只有5.0個(gè)月和15.5個(gè)月：而用Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合治療的患者，中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別達(dá)到了7.5個(gè)月和25個(gè)月，聯(lián)合治療的優(yōu)勢非常明顯！

至此，我們可以說PD-L1抑制劑療法在白蛋白結(jié)合型紫杉醇的幫助下，首次在三陰乳腺癌中取得成功，大幅延長了患者的生存時(shí)間！

此外，可喜的是，在這902名志愿者中，PD-L1陽性患者的比例高達(dá)41%。這表明超過四成的三陰乳腺癌患者都可能在免疫治療中獲益，相比其他很多腫瘤，優(yōu)勢非常明顯！

作為本試驗(yàn)的參與者，Ramos女士患有晚期三陰乳腺癌。她被隨機(jī)分配到了Atezolizumab和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用組。在治療開始幾個(gè)月后，腫瘤便開始萎縮，并且在距今九個(gè)月前一次CT掃描中，她的體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的信號(hào)。目前，Ramos仍然在進(jìn)行免疫治療。

Ramos表示，希望所有與癌癥抗?fàn)幍呐慷寄艿玫竭@種藥的治療，以挽救自己的生命。

事實(shí)上，這一天應(yīng)該不會(huì)等很久了，生產(chǎn)這種藥物的公司已經(jīng)向FDA提交了本試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[2]。相信FDA很快會(huì)批準(zhǔn)將該藥用于三陰乳腺癌的治療。