雜環(huán)化合物在設計用于醫(yī)藥應用的新結(jié)構(gòu)實體中起重要作用。其中喹啉及其衍生物在天然存在的化合物中的存在而且具有廣譜的生物活性。喹啉化合物在抗癌藥物開發(fā)中起重要作用，通過不同的作用機制顯示出優(yōu)異的結(jié)果，例如通過細胞周期停滯、細胞凋亡、抑制血管生成、破壞細胞遷移和調(diào)節(jié)的生長抑制劑。

藥渡數(shù)據(jù)庫

我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫進行喹啉結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索得到301個臨床階段及以上的化合物。篩選治療領域為腫瘤的進而得到93條相應數(shù)據(jù)(如下圖所示)，其中包括9個中國一類新藥。按照研發(fā)階段來分：上市藥物有10個，NDA申請有3個，臨床三期有14個，臨床二期有32個，臨床一期有34個。其中83個在臨床上的藥物按照狀態(tài)又分為：進行中30個，無進展19個，終止34個。以下我們按照藥物的作用靶點對部分藥物進行展示。

1HER2/EGFR雙重抑制劑

乳腺癌是危害女性健康的最主要惡性腫瘤之一。美國國家癌癥研究所(NationalCancerInstitute,NCI)數(shù)據(jù)顯示，約15％的乳腺癌患者腫瘤細胞伴隨著人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)的過表達。在中國，每10個乳腺癌患者中就有2~3個為HER2陽性。一直以來，HER2陽性乳腺癌易轉(zhuǎn)移和易復發(fā)的特點導致其治療困難，被稱為最兇險的乳腺癌。HER2為酪氨酸激酶受體，是HER家族(HER1、HER2、HER3、HER4)的成員之一。目前，HER2陽性乳腺癌的治療以曲妥珠單抗(Trastuzumab，商品名Herceptin?)為主，但其耐藥性的出現(xiàn)也是不可避免的[1]。以下列出了以喹啉為藥效基團的3個HER2/EGFR雙重抑制劑。

2蛋白激酶Src/Ab1雙重抑制劑

慢性粒細胞白血病(CML)約占成人白血病的15%，在世界范圍內(nèi)成年人絕對發(fā)病數(shù)為3×104~15×104人。在我國CML居慢性白血病發(fā)病率之首，約為十萬分之一，主要見于20歲以上的成年人，尤以壯年居多，男性稍多于女性。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)如伊馬替尼對大多數(shù)CML患者有效，但其因脫靶效應產(chǎn)生相應的毒性。治療過程中，伊馬替尼經(jīng)常會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。第二代TKIs(如尼羅替尼、達沙替尼)對伊馬替尼耐藥的患者有效率大約為50%，且均具有一定的毒性。對于伊馬替尼或第二代TKIs耐藥/不耐受的CML患者急需尋找替代藥物。伯舒替尼(Bosutinib，商品名為Bosulif?)為一種相對分子質(zhì)量小、口服強效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑，IC50約為伊馬替尼的1/100~1/15，不同于其他的第二代TKIs，具有極少的抗c-KIT或血小板衍生的生長抑制活性因子受體，毒性相對其他TKIs較低[2]。以下列出了以喹啉為藥效基團的蛋白激酶Src/Ab1雙重抑制劑：

3VEGFR/PDGFR/RET多靶點酪氨酸酶抑制劑

血管生成因子受體VEGR/VEGFR系統(tǒng)在生理性和病理性血管的生成中起著重要作用，其中VEGFR2是血管生成的主要信號感受器。成纖維細胞生長因子(FGF)信號通路的激活可以促進細胞的分裂分化、活動侵襲和新生血管的生成，抑制細胞的凋亡，而FGFR1-4可以通過PI3K/Akt、Ras/Raf、蛋白激酶C和STAT(signaltransducersandactivatorsoftranscription)途徑對此進行調(diào)控，促進內(nèi)皮細胞(endothelialcells，ECs)和腫瘤細胞的增殖擴散，以及對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

血小板衍生生長因子受體PDGF/PDGFR系統(tǒng)在胚胎期主要影響胚胎的發(fā)育，尤其是發(fā)育過程中的血管生成和器官形成；而在成年期，生理狀態(tài)下，與組織的修復和傷口的愈合相關。但是，PDGF/PDGFR的過度表達，則會導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。PDGFR是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，由α和β兩種蛋白酪氨酸激酶亞基構(gòu)成。其中PDGFRα下游的酶類效應器包括PI3K、MAPK、PLCγ、Src和Shp-2；非酶類則有Crk、Shc和Grbs。這些下游的介質(zhì)與細胞的生長存活、增殖分化等細胞活動有著密切的關系。

原癌基因RET編碼的蛋白質(zhì)是一個跨膜的酪氨酸激酶受體，RET的激活會引起一系列下游通路的激活，促進細胞的生長、增殖、存活及分裂。這些通路包括MAPK、PI3K、蛋白激酶B、STAT、Src1、焦點黏附激酶(focaladhesionkinase，F(xiàn)AK)途徑，其中MAPK和PI3K信號通路尤為重要[3]。以下列出了以喹啉為藥效基團的VEGFR/PDGFR/RET多靶點酪氨酸酶抑制劑。

4DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑

DNA拓撲異構(gòu)酶為催化DNA拓撲學異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的酶之總稱，是一種見于真核細胞和原核細胞中的重要生物酶，其對DNA轉(zhuǎn)錄、復制、染色體分離及基因表達等過程中的DNA拓撲結(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常細胞不同，DNA拓撲異構(gòu)酶在腫瘤細胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達，而許多抗腫瘤藥物的作用機制也與DNA拓撲異構(gòu)酶密切相關，因此它作為抗腫瘤藥物的重要靶點引起了研究者的廣泛關注[4]。喹啉衍生物通過嵌入DNA而表現(xiàn)出細胞毒性進而干擾DNA復制過程。以下列出了以喹啉為藥效基團的DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑：

Regeneron(再生元)制藥公司于8月6日表示，將在Bluebirdbio(藍鳥生物)項目上投資1億美元，這是一項為期5年的合作項目，旨在開發(fā)和商業(yè)化新的癌癥免疫細胞療法。

該合作旨在結(jié)合藍鳥生物的基因轉(zhuǎn)移和細胞療法與RegeneronVelociSuite?平臺技術。

VelociSuite技術包括VelocImmune?和Veloci-T，一種具有基因人源化B細胞免疫系統(tǒng)的基因工程小鼠模型，它能產(chǎn)生最優(yōu)的全人類抗體。另一種具有基因工程T細胞免疫功能的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這些技術的目的是促進對全人類抗體和T細胞受體(TCRs)的發(fā)現(xiàn)和鑒定，針對腫瘤特異性蛋白和多肽，修飾T細胞可以安全有效地靶向。

“我們相信，Regeneron(再生元)的成熟技術與Bluebirdbio(藍鳥生物)先進的細胞和基因治療技術手段之間的巨大協(xié)同作用，創(chuàng)造了一個有前景的機會，通過開發(fā)創(chuàng)新的新療法來幫助癌癥患者。”Regeneron(再生元)的總裁兼CSO博士GeorgeD.Yancopoulos在一份聲明中說。“這一合作為我們迅速推進的免疫腫瘤學候選方案和組合方法增加了另一個層面。”

Regeneron(再生元)和Bluebirdbio(藍鳥生物)公司表示，他們已經(jīng)聯(lián)合選定了6個初步靶點，并將通過提交調(diào)查新藥(IND)申請，平均分擔研發(fā)成本。并且可以在協(xié)作期間選擇其他靶點。

在為潛在的細胞治療產(chǎn)品提交一個IND后，Regeneron(再生元)有權(quán)選擇參與某合作者的共同開發(fā)/聯(lián)合商業(yè)化安排，其中有50/50的成本和利潤分成。

Regeneron(再生元)的腫瘤學由Cemiplimab(REGN2810)領導，這是一種與Sanofi(賽諾菲)公司共同研發(fā)的人類單克隆抗體。針對檢查點抑制劑PD-1(programmeddeath1)的Cemiplimab正在接受FDA的審查，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的患者(這兩類患者不適合做手術)。FDA確定10月28日為決策日期。

附加適應癥

Cemiplimab也正在進行一線和二線非小細胞肺癌以及二線子宮頸癌的三期臨床試驗；轉(zhuǎn)移性或局部進展期和不法切除的皮膚鱗狀細胞癌的關鍵二期研究；基底細胞癌的潛在關鍵二期研究；第一期試驗作為單一療法，并與REGN1979和REGN3767聯(lián)合治療各種實體腫瘤和晚期血液惡性腫瘤。

Bluebirdbio(藍鳥生物)的目標是建立一個基于慢病毒基因和T細胞工程平臺的腫瘤學平臺，專注于開發(fā)新的T細胞免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR-T)和TCR療法。

該公司的主要腫瘤學項目是抗B細胞成熟抗原(BCMA)CAR-T項目，該項目是通過與Celgene(新基)公司在2013年啟動合作開發(fā)的，并在兩年后縮小了規(guī)模。今年3月，Bluebirdbio(藍鳥生物)和Celgene(新基)同意共同開發(fā)和推廣bb2121，這是一種針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的抗BCMACAR-T療法，在美國，兩家公司還共同開發(fā)了第二個臨床階段的抗BCMACAR-T項目——bb21217。

Bluebirdbio(藍鳥生物)技術的核心是一種定制的慢病毒載體，它設計用來修改T細胞，使它們能夠識別癌細胞表達的腫瘤特異性蛋白，并在接觸時殺死它們。

“利用Regeneron(再生元)公司經(jīng)證實的靶向技術，再加上我們在細胞生物學和載體技術方面的專長，以及在領先的CAR-T細胞藥物產(chǎn)品方面的臨床經(jīng)驗，我們希望能迅速發(fā)展新的細胞療法，有可能改變癌癥患者的生活，”Bluebirdbio(藍鳥生物)公司首席戰(zhàn)略官(CSO)，PhilipGregory，D.Phil.補充說。

Regeneron(再生元)表示，將以每股238.10美元的價格向Bluebirdbio(藍鳥生物)普通股投資1億美元，較上周五150美元的收盤價溢價59%或3,700萬美元。這筆獎金將計入Regeneron最初50%的基礎協(xié)作研究資金義務，在此之后，合作者將為正在進行的研究提供同等的資金。根據(jù)反壟斷法，該交易需要得到聯(lián)邦貿(mào)易委員會的預先批準。