瘦素，奇點糕看到這個名字就覺得很喜歡。

了解過瘦素的功能，奇點糕只覺得更喜歡了。

瘦素是由脂肪組織分泌的一種激素，通過和其受體結合可以激活相應的神經(jīng)元，向大腦傳達一種“我吃飽了”的信號，從而抑制食欲，還可以增加能量消耗，減少脂肪的合成和儲存[1]。

這簡直是肥胖人士的福音??！

但事實上，真正的肥胖人士體內(nèi)并不缺少瘦素，甚至，他們的瘦素水平比一般人要高得多。但是由于瘦素的信號通路被破壞，大腦并不能夠接收到“吃飽了”的信號，反而一直喊“餓”，越胖吃得越多！

今天，來自加利福尼亞大學圣地亞哥分校的GeertW.Schmid-Sch?nbein教授為我們揭示了高脂飲食破壞瘦素信號通路的這一“陰謀”。高脂飲食會誘導下丘腦內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生更多的基質金屬蛋白酶-2（Mmp-2），而這種酶會切割人體內(nèi)的瘦素受體，破壞瘦素的信號通路，讓人一胖不可收拾！

只要抑制Mmp-2，瘦素受體就可以正常表達，血清中的瘦素水平恢復正常，被喂了高脂飲食的小鼠體重增加明顯減少。這篇文章發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》上[2]。

通過切割瘦素受體來阻礙瘦素的信號通路，奇點糕不禁要嘆一句Mmp-2的用心險惡。那么，這個“陰謀”是怎樣被研究人員發(fā)現(xiàn)的呢？

研究人員用12周的高脂飲食誘導了小鼠的肥胖，眼睜睜的瞅著它們越吃越胖，越胖越愛吃，哪怕血清瘦素水平一直居高不下，也不能控制住它們的體重和吃東西的欲望。

由于瘦素的主要作用區(qū)域在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，研究人員干脆對實驗小鼠大腦的總蛋白酶活性做了測定，結果發(fā)現(xiàn)，有一位Mmp-2同志非常突出，它的活性是對照組的2.5倍！

都是蛋白酶，怎么就Mmp-2活性升高了呢？

懷疑的目光自然就落在了Mmp-2的身上。

Mmp-2是一種蛋白水解酶，能夠降解多種細胞外基質，在生理生化過程中起著重要的作用。

哎呀，降解細胞外基質？細胞外基質不就是分布在細胞外或細胞表面的一些大分子多糖和蛋白？

研究人員趕緊檢查了一下瘦素受體是否安在。答案當然是否，高脂飲食小鼠的瘦素受體比對照組少了將近一半。

不過，只是Mmp-2水平升高和瘦素受體水平減少兩個現(xiàn)象，也不能硬說就是Mmp-2降解了瘦素受體。接下來，研究人員十分仔細地分析了瘦素受體的結構，在其中發(fā)現(xiàn)了Mmp-2的識別位點，并且，還在下丘腦細胞中檢測到了瘦素受體被剪切后的片段，斷裂處和Mmp-2的識別位點相吻合！

為了驗證Mmp-2耗盡對高脂飲食誘導肥胖的影響，研究人員構建了Mmp-2缺陷的小鼠模型，以野生型小鼠為對照，同樣喂以高脂飲食。

結果不出所料，缺陷型小鼠的體型較小，體重增加較慢，飯量也比野生型的小鼠要小。更重要的是，即使在高脂飲食下，缺陷型小鼠的瘦素受體也保持在了較好的水平，是高脂飲食野生型小鼠的近兩倍，只比正常飲食的野生型小鼠低了一點點。

當然了，現(xiàn)在的技術還不足以敲除一個人的Mmp-2基因，所以研究人員退而求其次，設計了可以沉默Mmp-2的發(fā)夾RNA，輸送到Mmp-2表達的“重災區(qū)”——下丘腦中，然后又喂了小鼠12周的高脂飲食。

果不其然，與對照組相比，小鼠的瘦素受體水平有所回升，體重增加大大減少，血清中“虛高”的瘦素水平也有了回落。

最后，研究人員還找到了被高脂飲食誘導分泌Mmp-2的源頭，就是下丘腦中的星形膠質細胞和AgRP神經(jīng)元。

本文的第一作者，RafiMazor表示，他們下一步想要找出為什么高脂飲食可以誘導Mmp-2活性的增加，并且設計一種抑制劑來抑制Mmp-2的活性或者Mmp-2的激活途徑，來真正為人們減肥提供幫助。當然，大規(guī)模的臨床試驗也是少不了的。

“為了更好的了解瘦素受體降解和高脂飲食引起的瘦素功能喪失，我們?nèi)杂性S多工作要做。”