瘦素，奇點(diǎn)糕看到這個(gè)名字就覺(jué)得很喜歡。

了解過(guò)瘦素的功能，奇點(diǎn)糕只覺(jué)得更喜歡了。

瘦素是由脂肪組織分泌的一種激素，通過(guò)和其受體結(jié)合可以激活相應(yīng)的神經(jīng)元，向大腦傳達(dá)一種“我吃飽了”的信號(hào)，從而抑制食欲，還可以增加能量消耗，減少脂肪的合成和儲(chǔ)存[1]。

這簡(jiǎn)直是肥胖人士的福音??！

但事實(shí)上，真正的肥胖人士體內(nèi)并不缺少瘦素，甚至，他們的瘦素水平比一般人要高得多。但是由于瘦素的信號(hào)通路被破壞，大腦并不能夠接收到“吃飽了”的信號(hào)，反而一直喊“餓”，越胖吃得越多！

今天，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的GeertW.Schmid-Sch?nbein教授為我們揭示了高脂飲食破壞瘦素信號(hào)通路的這一“陰謀”。高脂飲食會(huì)誘導(dǎo)下丘腦內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生更多的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（Mmp-2），而這種酶會(huì)切割人體內(nèi)的瘦素受體，破壞瘦素的信號(hào)通路，讓人一胖不可收拾！

只要抑制Mmp-2，瘦素受體就可以正常表達(dá)，血清中的瘦素水平恢復(fù)正常，被喂了高脂飲食的小鼠體重增加明顯減少。這篇文章發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上[2]。

通過(guò)切割瘦素受體來(lái)阻礙瘦素的信號(hào)通路，奇點(diǎn)糕不禁要嘆一句Mmp-2的用心險(xiǎn)惡。那么，這個(gè)“陰謀”是怎樣被研究人員發(fā)現(xiàn)的呢？

研究人員用12周的高脂飲食誘導(dǎo)了小鼠的肥胖，眼睜睜的瞅著它們?cè)匠栽脚郑脚衷綈?ài)吃，哪怕血清瘦素水平一直居高不下，也不能控制住它們的體重和吃東西的欲望。

由于瘦素的主要作用區(qū)域在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，研究人員干脆對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠大腦的總蛋白酶活性做了測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有一位Mmp-2同志非常突出，它的活性是對(duì)照組的2.5倍！

都是蛋白酶，怎么就Mmp-2活性升高了呢？

懷疑的目光自然就落在了Mmp-2的身上。

Mmp-2是一種蛋白水解酶，能夠降解多種細(xì)胞外基質(zhì)，在生理生化過(guò)程中起著重要的作用。

哎呀，降解細(xì)胞外基質(zhì)？細(xì)胞外基質(zhì)不就是分布在細(xì)胞外或細(xì)胞表面的一些大分子多糖和蛋白？

研究人員趕緊檢查了一下瘦素受體是否安在。答案當(dāng)然是否，高脂飲食小鼠的瘦素受體比對(duì)照組少了將近一半。

不過(guò)，只是Mmp-2水平升高和瘦素受體水平減少兩個(gè)現(xiàn)象，也不能硬說(shuō)就是Mmp-2降解了瘦素受體。接下來(lái)，研究人員十分仔細(xì)地分析了瘦素受體的結(jié)構(gòu)，在其中發(fā)現(xiàn)了Mmp-2的識(shí)別位點(diǎn)，并且，還在下丘腦細(xì)胞中檢測(cè)到了瘦素受體被剪切后的片段，斷裂處和Mmp-2的識(shí)別位點(diǎn)相吻合！

為了驗(yàn)證Mmp-2耗盡對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的影響，研究人員構(gòu)建了Mmp-2缺陷的小鼠模型，以野生型小鼠為對(duì)照，同樣喂以高脂飲食。

結(jié)果不出所料，缺陷型小鼠的體型較小，體重增加較慢，飯量也比野生型的小鼠要小。更重要的是，即使在高脂飲食下，缺陷型小鼠的瘦素受體也保持在了較好的水平，是高脂飲食野生型小鼠的近兩倍，只比正常飲食的野生型小鼠低了一點(diǎn)點(diǎn)。

當(dāng)然了，現(xiàn)在的技術(shù)還不足以敲除一個(gè)人的Mmp-2基因，所以研究人員退而求其次，設(shè)計(jì)了可以沉默Mmp-2的發(fā)夾RNA，輸送到Mmp-2表達(dá)的“重災(zāi)區(qū)”——下丘腦中，然后又喂了小鼠12周的高脂飲食。

果不其然，與對(duì)照組相比，小鼠的瘦素受體水平有所回升，體重增加大大減少，血清中“虛高”的瘦素水平也有了回落。

最后，研究人員還找到了被高脂飲食誘導(dǎo)分泌Mmp-2的源頭，就是下丘腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和AgRP神經(jīng)元。

本文的第一作者，RafiMazor表示，他們下一步想要找出為什么高脂飲食可以誘導(dǎo)Mmp-2活性的增加，并且設(shè)計(jì)一種抑制劑來(lái)抑制Mmp-2的活性或者M(jìn)mp-2的激活途徑，來(lái)真正為人們減肥提供幫助。當(dāng)然，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)也是少不了的。

“為了更好的了解瘦素受體降解和高脂飲食引起的瘦素功能喪失，我們?nèi)杂性S多工作要做。”